Zidentyfikowanie szlaku komórkowego zaangażowanego w rzadki zespół przedwczesnego starzenia się sugeruje strategię leczenia tego zaburzenia i oferuje wgląd w normalny proces starzenia się.


Beandri, młoda dziewczyna mieszkająca w Republice Południowej Afryki, uczestniczyła w wielu badaniach klinicznych dotyczących progerii. Credit: Progeria Research Foundation

Starzenie się jest głównym czynnikiem ryzyka dla większości typów nowotworów. Jednak nadal nie wiadomo dokładnie, w jaki sposób starzenie się przyczynia się do rozwoju nowotworów, zwłaszcza że trudno jest badać proces starzenia się u ludzi. Aby zbadać procesy, które napędzają ludzkie starzenie się, Nard Kubben, stypendysta podoktorski w laboratorium dyrektora CCR Toma Misteli, Ph.D., skupił swoją uwagę na niezwykle rzadkim zespole przedwczesnego starzenia się, zaburzeniu genetycznym Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS).

HGPS powoduje wiele oznak przedwczesnego starzenia się, w tym sztywne stawy, wypadanie włosów i starzejącą się skórę, a pacjenci zazwyczaj umierają na zawał serca lub udar w młodym wieku. Co zaskakujące, pacjenci z HGPS wydają się być chronieni przed rakiem, a laboratorium Misteli’ego i inni badają dlaczego.

Od ponad dekady wiadomo, że HGPS jest spowodowany mutacją w genie dla lamin A, białka strukturalnego jądra komórkowego. Mutacja genetyczna powoduje, że komórki wytwarzają dysfunkcyjną formę laminu A, którą naukowcy nazwali progeriną. Białko to zaburza szereg cech komórkowych i zagraża integralności jądra i zawartego w nim materiału genetycznego, ale badacze nie wiedzieli, w jaki sposób powoduje ono takie spustoszenie w komórkach.

Kubben i Misteli zastosowali podejście oparte na obrazowaniu w celu zidentyfikowania genów, których inhibicja przywracała komórkom normalną funkcję pomimo obecności progeriny. Jak donoszą na łamach czasopisma Cell, ich eksperymenty doprowadziły ich do ścieżki sygnalizacyjnej kontrolującej czynnik promujący długowieczność NRF2, który normalnie broni komórki przed szkodliwym działaniem wolnych rodników. Badacze znaleźli dowody na to, że progerina zatrzymuje białko NRF2, uniemożliwiając mu dostęp i włączenie genów antyoksydacyjnych potrzebnych do odpowiedzi komórki na wolne rodniki. W konsekwencji wolne rodniki utrzymują się i powodują różne formy uszkodzeń, które leżą u podstaw defektów widocznych w komórkach pacjentów z HGPS.

Zespół Misteli odkrył, że może złagodzić te problemy, lecząc komórki produkujące progerynę chemicznymi aktywatorami NRF2, w tym zatwierdzonym przez FDA lekiem Oltipraz. Reaktywacja NRF2 odwróciła defekty wywołane przez progerynę w różnych typach komórek testowanych przez naukowców, w tym w komórkach macierzystych pochodzących od pacjentów z HGPS w modelu zwierzęcym.

Znalezisko to sugeruje, że przywrócenie funkcji NRF2 może zapobiec przedwczesnemu starzeniu się u dzieci z HGPS i może zrewolucjonizować leczenie tego rzadkiego zaburzenia. Ponieważ niewielkie ilości progeriny są również produkowane u zdrowych osób, a to destrukcyjne białko ma tendencję do gromadzenia się wraz z wiekiem, odkrycie przybliża naukowców do zrozumienia normalnego procesu starzenia na poziomie molekularnym i opracowania strategii terapeutycznych w celu spowolnienia jego skutków. Co ważne, badania wskazują również na związek między szlakiem antyoksydacyjnym a wpływem starzenia się na rozwój nowotworów, ponieważ zmiany w szlaku NRF2 zostały powiązane z kilkoma rodzajami raka.

Kubben N, et al. Cell. 2016 Jun 2;165(6):1361-74.

PDF of Article