EXEMESTANE 25 mg tabletki powlekane

Grupa farmakoterapeutyczna: steroidowy inhibitor aromatazy; lek przeciwnowotworowy,

ATC: L02BG06

Mechanizm działania

Eksemestan jest nieodwracalnym, steroidowym inhibitorem aromatazy, strukturalnie związanym z naturalnym substratem androstenedionem. U kobiet po menopauzie estrogeny są wytwarzane głównie z przekształcenia androgenów w estrogeny przez enzym aromatazę w tkankach obwodowych. Pozbawienie estrogenów poprzez hamowanie aromatazy jest skuteczną i selektywną metodą leczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. U kobiet po menopauzie, eksemestan p.o. znacząco zmniejszał stężenie estrogenów w surowicy, począwszy od dawki 5 mg, osiągając maksymalną supresję (>90%) przy dawce 10-25 mg. U pacjentek z rakiem piersi po menopauzie leczonych dawką dobową 25 mg aromatyzacja całego ciała była zmniejszona o 98%.

Eksemestan nie wykazuje aktywności progestagennej ani estrogennej. Niewielka aktywność androgenna, prawdopodobnie spowodowana pochodną 17-hydro, była obserwowana głównie w dużych dawkach. W badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek dobowych eksemestan nie miał wykrywalnego wpływu na biosyntezę kortyzolu lub aldosteronu w nadnerczach, mierzoną przed lub po podaniu ACTH, co świadczy o jego selektywności w stosunku do innych enzymów zaangażowanych w szlak steroidogenny.

Zastępowanie glikokortykoidów lub mineralokortykoidów nie jest zatem konieczne. Obserwowano niezależne od dawki niewielkie zwiększenie stężenia LH i FSH w surowicy, nawet w małych dawkach: efekt ten jest jednak oczekiwany dla tej klasy farmakologicznej i jest prawdopodobnie wynikiem sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki mózgowej, spowodowanego zmniejszeniem stężenia estrogenów, które stymulują przysadkowe wydzielanie gonadotropin, również u kobiet po menopauzie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie adiuwantowe wczesnego raka piersi

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu (IES), przeprowadzonym z udziałem 4724 pacjentek po menopauzie z estrogenoreceptorowym lub nieznanym pierwotnym rakiem piersi, pacjentki, które pozostawały wolne od choroby po otrzymaniu adiuwantowej terapii tamoksyfenem przez 2-3 lata, były randomizowane do otrzymywania przez 3 do 2 lat eksemestanu (25 mg/dobę) lub tamoksyfenu (20 lub 30 mg/dobę) w celu ukończenia łącznie 5-letniej terapii hormonalnej.

IES 52-miesięczna mediana obserwacji

Po medianie czasu trwania terapii wynoszącej około 30 miesięcy i medianie obserwacji wynoszącej około 52 miesiące, wyniki wykazały, że sekwencyjne leczenie produktem Exemestane po 2-3 latach adiuwantowej terapii tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotną poprawą przeżycia wolnego od choroby (DFS) w porównaniu z kontynuacją terapii tamoksyfenem. Analiza wykazała, że w obserwowanym okresie badania eksemestan zmniejszał ryzyko nawrotu raka piersi o 24% w porównaniu z tamoksyfenem (hazard ratio 0,76; p = 0,00015). Korzystny wpływ eksemestanu w porównaniu z tamoksyfenem w odniesieniu do DFS był widoczny niezależnie od statusu węzłowego lub wcześniejszej chemioterapii.

Eksemestan istotnie zmniejszał również ryzyko wystąpienia kontralateralnego raka piersi (hazard ratio 0,57, p = 0,04158).

W całej badanej populacji zaobserwowano trend poprawy przeżycia całkowitego dla eksemestanu (222 zgony) w porównaniu do tamoksyfenu (262 zgony) ze współczynnikiem zagrożenia 0,85 (test log-rank: p = 0,07362), co stanowiło 15% zmniejszenie ryzyka zgonu na korzyść eksemestanu. Istotne statystycznie 23% zmniejszenie ryzyka zgonu (iloraz zagrożeń dla przeżycia całkowitego 0,77; test Walda chi kwadrat: p = 0,0069) zaobserwowano dla eksemestanu w porównaniu z tamoksyfenem po dostosowaniu do wstępnie określonych czynników prognostycznych (tj, status ER, status węzłowy, uprzednią chemioterapię, stosowanie HRT i stosowanie bisfosfonianów).

52-miesięczne główne wyniki skuteczności u wszystkich pacjentek (populacja z intencją leczenia) i pacjentek z dodatnim receptorem estrogenowym

* Test log-rank; pacjentki ER+ = pacjentki z dodatnim receptorem estrogenowym;

a Przeżycie wolne od choroby zdefiniowano jako pierwsze wystąpienie nawrotu miejscowego lub odległego, kontralateralnego raka piersi lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny;

b Przeżycie wolne od raka piersi jest zdefiniowane jako pierwsze wystąpienie nawrotu miejscowego lub odległego, kontralateralnego raka piersi lub zgonu z powodu raka piersi;

c Przeżycie wolne od nawrotu odległego jest zdefiniowane jako pierwsze wystąpienie nawrotu odległego lub zgonu z powodu raka piersi;

d Przeżycie całkowite jest zdefiniowane jako wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

W dodatkowej analizie dla podgrupy pacjentek z dodatnim lub nieznanym statusem receptora estrogenowego, nieskorygowany współczynnik zagrożenia przeżycia całkowitego wynosił 0,83 (test log-rank: p = 0,04250), co stanowiło klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 17%.

Wyniki substudy kostnej IES wykazały, że u kobiet leczonych eksemestanem po 2 do 3 latach leczenia tamoksyfenem wystąpiło umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W badaniu ogólnym, częstość występowania złamań związanych z leczeniem oceniana podczas 30-miesięcznego okresu leczenia była większa u pacjentek leczonych eksemestanem w porównaniu z tamoksyfenem (odpowiednio 4,5% i 3,3%, p = 0,038).

Wyniki z podbadania endometrium IES wskazują, że po 2 latach leczenia nastąpiło mediana 33% zmniejszenia grubości endometrium u pacjentek leczonych eksemestanem w porównaniu z brakiem zauważalnych zmian u pacjentek leczonych tamoksyfenem. Pogrubienie endometrium, zgłaszane na początku leczenia, zostało cofnięte do normy (<5 mm) u 54% pacjentek leczonych Exemestanem.

Ogółem, korzystny wpływ eksemestanu w stosunku do tamoksyfenu w odniesieniu do DFS był widoczny niezależnie od statusu węzłowego lub wcześniejszej chemioterapii lub terapii hormonalnej. Istotność statystyczna nie została zachowana w kilku podgrupach o małej liczebności próby. Wykazały one trend na korzyść eksemestanu u pacjentek z ponad 9 dodatnimi węzłami lub wcześniejszą chemioterapią CMF. U chorych z nieznanym statusem węzłowym, inną wcześniejszą chemioterapią, a także nieznanym/brakującym statusem wcześniejszej terapii hormonalnej zaobserwowano nieistotny statystycznie trend na korzyść tamoksyfenu.

Eksemestan ponadto istotnie wydłużał przeżycie wolne od raka piersi (hazard ratio 0.82, p = 0,00263) i przeżycie wolne od nawrotu odległego (hazard ratio 0,85, p = 0,02425).

Eksemestan zmniejszał również ryzyko wystąpienia raka piersi po stronie przeciwnej, chociaż efekt ten nie był już istotny statystycznie w tym obserwowanym okresie badania (hazard ratio 0,74, p = 0,12983). W całej badanej populacji zaobserwowano tendencję do poprawy przeżycia całkowitego w przypadku eksemestanu (373 zgony) w porównaniu z tamoksyfenem (420 zgonów) ze współczynnikiem zagrożenia 0,89 (test log rank: p = 0,08972), co stanowi 11% zmniejszenie ryzyka zgonu na korzyść eksemestanu. Po skorygowaniu o wstępnie określone czynniki prognostyczne (tj, status ER, status węzłowy, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie HRT i stosowanie bisfosfonianów), zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o 18% (iloraz zagrożeń dla przeżycia całkowitego 0,82; test chi kwadrat Walda: p = 0,0082) dla eksemestanu w porównaniu z tamoksyfenem w całej badanej populacji.

W dodatkowej analizie dla podgrupy pacjentek z dodatnim lub nieznanym statusem receptora estrogenowego, nieskorygowany współczynnik zagrożenia dla przeżycia całkowitego wynosił 0,86 (test log-rank: p = 0,04262), co stanowiło istotne klinicznie i statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o 14%.

Wyniki podbadania dotyczącego kości wskazują, że leczenie eksemestanem przez 2 do 3 lat po 3 do 2 latach leczenia tamoksyfenem zwiększyło utratę kości podczas leczenia (średnia zmiana % od linii podstawowej dla BMD po 36 miesiącach:-3,37 , -2,96 dla eksemestanu i -1,29 , -2,02 , dla tamoksyfenu). Jednak pod koniec 24-miesięcznego okresu po leczeniu wystąpiły minimalne różnice w zmianie BMD w stosunku do linii podstawowej dla obu grup leczenia, przy czym ramię tamoksyfenu miało nieco większe końcowe zmniejszenie BMD we wszystkich lokalizacjach (średnia % zmiana od linii podstawowej dla BMD w 24 miesiącu po leczeniu -2,17 , -3,06 dla eksemestanu i – 3,44 , -4,15 dla tamoksyfenu).

Wszystkie złamania zgłoszone w trakcie leczenia i podczas obserwacji były znacząco wyższe w grupie eksemestanu niż tamoksyfenu (169 versus 122 ; p = 0,004), ale nie odnotowano różnicy w liczbie złamań zgłoszonych jako osteoporotyczne.

Eksemestan istotnie wydłużał również czas przeżycia wolnego od raka piersi (hazard ratio 0,83, p<0,00152) oraz czas przeżycia wolnego od nawrotu odległego (hazard ratio 0,86, p = 0,02213). Eksemestan zmniejszał również ryzyko wystąpienia raka piersi po stronie przeciwnej, jednak efekt ten nie był już statystycznie istotny (hazard ratio 0,75, p = 0,10707).

W całej badanej populacji przeżycie całkowite nie różniło się statystycznie pomiędzy obiema grupami, przy czym 467 zgonów (19,9%) wystąpiło w grupie otrzymującej eksemestan, a 510 zgonów (21,5%) w grupie otrzymującej tamoksyfen (hazard ratio 0,91, p = 0,15737, nieskorygowane o wielokrotne testowanie). Dla podgrupy pacjentek z dodatnim lub nieznanym statusem receptora estrogenowego, nieskorygowany współczynnik zagrożenia całkowitego przeżycia wynosił 0,89 (test log-rank: p = 0,07881) w grupie eksemestanu w stosunku do grupy tamoksyfenu.

W całej populacji badania zaobserwowano istotne statystycznie 14% zmniejszenie ryzyka zgonu (hazard ratio for OS 0,86; test chi kwadrat Walda: p = 0,0257) dla eksemestanu w porównaniu z tamoksyfenem po dostosowaniu do wstępnie określonych czynników prognostycznych (tj, status ER, status węzłowy, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie HRT i stosowanie bisfosfonianów).

W badaniu głównym, którego mediana obserwacji u wszystkich uczestniczek wynosiła 119 miesięcy (0 – 163. 94), obserwowano mniejszą częstość występowania innych drugich (niebędących rakiem piersi) nowotworów pierwotnych u pacjentek leczonych eksemestanem w porównaniu z pacjentkami leczonymi wyłącznie tamoksyfenem (9,9% w porównaniu z 12,4%).

W badaniu głównym, którego mediana obserwacji u wszystkich uczestniczek wynosiła 119 miesięcy (0 – 163.94) i medianą czasu trwania leczenia eksemestanem wynoszącą 30 miesięcy (0 – 40,41), częstość występowania złamań kości odnotowano u 169 (7,3%) pacjentek w grupie otrzymującej eksemestan w porównaniu z 122 (5.2%) pacjentek w grupie tamoksyfenu (p=0,004).

Leczenie zaawansowanego raka piersi

W randomizowanym, recenzowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym, eksemestan w dawce dobowej 25 mg wykazał statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia, czasu do progresji (TTP), Czas do niepowodzenia leczenia (TTF) w porównaniu ze standardowym leczeniem hormonalnym octanem megestrolu u pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których doszło do progresji choroby po lub w trakcie leczenia tamoksyfenem jako terapii adiuwantowej lub jako leczenia pierwszego rzutu w zaawansowanej chorobie.