Survival and its prognostic determinants

Oczekiwana długość życia w ET jest tylko łagodnie upośledzona z medianą przeżycia dla pacjentów młodszych niż 60 lat zbliżającą się do 33 lat8. Poza wiekiem do innych klinicznych czynników ryzyka przeżycia w ET należą leukocytoza i zakrzepica w wywiadzie11. Z drugiej strony nie wykazano, aby nieprawidłowy kariotyp (wykrywany u ~7% chorych)12 lub status mutacyjny13 w ET wpływały na przeżycie całkowite lub wolne od białaczki; jednak chorzy z mutacją JAK2/MPL są znacznie bardziej podatni na zakrzepicę, podczas gdy przypadki z mutacją MPL mogą być bardziej narażone na progresję włóknienia13,14,15.

W ostatnim badaniu sekwencjonowania celowanego wykazano, że mutacje lub warianty DNA, inne niż JAK2, CALR lub MPL, występują u ~53% pacjentów z ET, przy czym najczęstsze z nich to TET2 (16%), ASXL1 (11%), DNMT3A (6%) i SF3B1 (5%)16. W tym konkretnym badaniu zidentyfikowano mutacje SH2B3, SF3B1, U2AF1, TP53, IDH2 i EZH2 jako czynniki ryzyka dla przeżycia całkowitego, wolnego od mielofibrozy lub białaczki; przynajmniej jedna z tych mutacji występowała u ~15% pacjentów, a mediana przeżycia pacjentów z niekorzystnymi mutacjami i bez nich wynosiła odpowiednio 9 i 22 lata. Co więcej, wpływ tych niekorzystnych mutacji na przeżycie nie został uwzględniony w aktualnych, klinicznie opracowanych modelach prognostycznych, a obserwacje te zostały potwierdzone w zewnętrznej kohorcie pacjentów16. Ostatnio wykazano, że poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy ET koreluje ze skróconym czasem przeżycia, sugerując jego wartość jako biologicznie dokładniejszej miary mieloproliferacji (w przeciwieństwie do leukocytozy) i możliwego surogatu dla utajonego przedwłóknistego PMF17.

Biorąc pod uwagę powyższą dyskusję, ważne jest, aby zidentyfikować podgrupę pacjentów z ET wolną od czynników ryzyka, ponieważ ich przeżycie może nie różnić się istotnie od populacji kontrolnej dobranej pod względem wieku i płci; tacy pacjenci są reprezentowani przez morfologiczne potwierdzenie ET zdefiniowanej w WHO (w przeciwieństwie do przedwłóknieniowej PMF), młodszy wiek, brak historii zakrzepicy, brak leukocytozy, prawidłowe LDH i brak MPL lub innych niekorzystnych mutacji, jak przedstawiono powyżej. Z drugiej strony, obecność czynników ryzyka dla przeżycia nie jest obecnie wykorzystywana do dyktowania leczenia, ponieważ nie wykazano, aby specyficzna terapia w ET wpływała na przeżycie. W związku z tym, choć jest to zalecane po uzyskaniu pokrycia ubezpieczeniowego i zgody pacjenta, nie sądzimy, aby obecnie kluczowe było wykonywanie sekwencjonowania nowej generacji (next-generation sequencing – NGS) w ET. Innymi słowy, obecnie identyfikacja czynników ryzyka przeżycia w ET służy doradzaniu chorym i monitorowaniu choroby, a nie podejmowaniu decyzji o leczeniu.

Zakrzepica i jej uwarunkowania prognostyczne

Obecne leczenie ET jest wskazane przede wszystkim w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowym, które mogą wystąpić u 10-20% chorych. W związku z tym w tradycyjnej dwustopniowej stratyfikacji ryzyka uwzględnia się dwa parametry ryzyka: wiek >60 lat i wywiad w kierunku zakrzepicy. W związku z tym, pacjenci z jednym z tych dwóch czynników ryzyka byli klasyfikowani jako „tradycyjne wysokie ryzyko”, a brak obu czynników ryzyka definiował grupy „tradycyjnego niskiego ryzyka”. Ostatnio jednak w kilku badaniach zidentyfikowano obecność mutacji JAK2/MPL jako kolejny niezależny czynnik ryzyka zakrzepicy w ET18,19. Dokładniej, czynniki ryzyka dla zakrzepicy tętniczej obejmowały zakrzepicę w wywiadzie, wiek >60 lat, obecność JAK2V617F, leukocytozę i czynniki ryzyka CV, a dla zakrzepicy żylnej płeć męską19, natomiast mniejsze ryzyko zakrzepicy wykazano u chorych z ekstremalną trombocytozą19 i u chorych z mutacjami CALR20,21.

Współczesna stratyfikacja ryzyka

Dane dotyczące zakrzepicy u 1019 chorych z ET zdefiniowaną przez WHO poddano ostatnio ponownej analizie18; wśród „tradycyjnej grupy niskiego ryzyka” roczna częstość zakrzepicy była najniższa u chorych, u których nie występowały zarówno mutacje JAK2/MPL, jak i czynniki ryzyka CV (0.44%), nieistotnie wyższy u pacjentów niezmutowanych JAK2 z czynnikami ryzyka CV (1,05%) i istotnie wyższy u pacjentów zmutowanych JAK2 z (2,57%) lub bez (1,59%) czynników ryzyka CV; nie było istotnej różnicy między zmutowanymi JAK2 pacjentami „tradycyjnego niskiego ryzyka” z czynnikami ryzyka CV lub bez nich. W grupie „tradycyjnego wysokiego ryzyka” w konkretnym badaniu18 zidentyfikowano zakrzepicę w wywiadzie jako istotnie bardziej szkodliwą niż zaawansowany wiek, a także wykazano, że niekorzystny wpływ mutacji JAK2 był bardziej widoczny u pacjentów, których status wysokiego ryzyka określano na podstawie zaawansowanego wieku, podczas gdy jego dodatkowy wpływ na pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie był ograniczony; te spostrzeżenia ze zrewidowanego międzynarodowego systemu punktacji prognostycznej dla zakrzepicy w niezbędnej trombocytemii zostały ostatnio potwierdzone w innym badaniu22.

Na podstawie powyższych danych rozważamy obecnie cztery grupy ryzyka w ET: „grupa bardzo niskiego ryzyka” jest definiowana przez brak wszystkich trzech niezależnych czynników ryzyka zakrzepicy, w tym zakrzepicy w wywiadzie, mutacji JAK2/MPL i zaawansowanego wieku; grupa „niskiego ryzyka” jest definiowana przez obecność mutacji JAK2/MPL u skądinąd młodszych pacjentów bez zakrzepicy w wywiadzie; grupa „średniego ryzyka” odnosi się do niezmutowanych JAK2/MPL starszych pacjentów bez zakrzepicy w wywiadzie; i grupa „wysokiego ryzyka” jest definiowana albo przez obecność zakrzepicy w wywiadzie, albo obecność mutacji JAK2/MPL u starszego pacjenta (ryc. 1).

Fig. 1: Aktualny algorytm leczenia w niezbędnej trombocytemii

Leczenie drugiego rzutu u pacjentów nietolerujących hydroksymocznika lub opornych na leczenie pegylowanym IFN-α lub busulfanem

Terapia dostosowana do ryzyka: Choroba „bardzo niskiego ryzyka”

Obecnie nie ma dowodów pochodzących z prospektywnych badań kontrolowanych, które pozwoliłyby na sformułowanie zaleceń dotyczących leczenia każdej z wyżej wymienionych czterech kategorii ryzyka w ET. Dopóki takie informacje nie będą dostępne, rozsądne jest obserwowanie pacjentów z chorobą „bardzo niskiego ryzyka” bez czynników ryzyka CV i rozważanie terapii aspiryną raz dziennie tylko w przypadku obecności czynników ryzyka CV (ryc. 1). Innymi słowy, terapia aspiryną w ET „bardzo niskiego ryzyka” nie powinna być automatyczna, zwłaszcza biorąc pod uwagę fakt, że u znacznej części takich chorych występuje nabyty zespół von Willebranda (acquired von Willebrand syndrome, AVWS) z nasiloną diatezą krwotoczną23; prawdopodobieństwo wystąpienia tego szczególnego powikłania jest większe w obecności skrajnej trombocytozy24. Co więcej, inne badania sugerują wartość terapii aspiryną w zmniejszaniu ryzyka zakrzepicy tętniczej w ET niskiego ryzyka związanego z czynnikami ryzyka CV, ale nie w innych przypadkach25. Ponieważ pacjenci z ET „bardzo niskiego ryzyka” są albo zmutowani CALR, albo potrójnie ujemni, zwykle wykazują ekstremalną trombocytozę, która sama w sobie nie wymaga specyficznego leczenia, niezależnie od tego, jak wysoka może być liczba płytek krwi, dopóki pacjent pozostaje bezobjawowy. Z drugiej strony, jeśli u takich pacjentów z ekstremalną trombocytozą wystąpią objawy lub powikłania krwotoczne, uzasadnione jest zastosowanie środka cytoredukcyjnego, którego celem jest utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie proporcjonalnym do ustąpienia danego objawu.

Terapia dostosowana do ryzyka: „low-risk” disease

W „low-risk” ET (tj. młode osoby z mutacją JAK2/MPL bez historii zakrzepicy), wspomniane wcześniej ostatnie badania ujawniły rezydualne ryzyko zakrzepicy pomimo postępowania zgodnego z tradycyjnymi wytycznymi leczenia18,26. Dlatego uzasadnione jest rozważenie dalszej optymalizacji terapii aspiryną u tych chorych poprzez stosowanie schematu „dwa razy dziennie” zamiast „raz dziennie”, zwłaszcza w obecności czynników ryzyka CV26. Uzasadnieniem dla dawkowania aspiryny dwa razy dziennie u chorych na ET „niskiego ryzyka” z mutacją JAK2/MPL są przede wszystkim pojawiające się dane o nieadekwatności jednodniowego dawkowania aspiryny do optymalnej 24-godzinnej supresji syntezy tromboksanu-A2 w obecności dużego obrotu płytek krwi oraz wykazanie większej skuteczności biologicznej w ET przy dawkowaniu dwa razy dziennie27,28.

Terapia dostosowana do ryzyka: „intermediate-risk” disease

Późniejsze badania sugerowały, że „zaawansowany wiek”, sam w sobie, był słabym czynnikiem ryzyka zakrzepicy i może nie być tak szkodliwy jak historia zakrzepicy18,26. Te obserwacje skłoniły nas do podzielenia kategorii ET „tradycyjnie wysokiego ryzyka” na „pośrednie ryzyko”, definiowane przez obecność zaawansowanego wieku bez historii zakrzepicy lub mutacji JAK2/MPL, oraz „wysokie ryzyko”, definiowane przez obecność historii zakrzepicy lub obecność zarówno zaawansowanego wieku, jak i mutacji JAK2/MPL. Takie rozróżnienie ma znaczenie terapeutyczne, ponieważ daje możliwość uniknięcia leczenia cytoredukcyjnego u niezmutowanych JAK2/MPL starszych pacjentów bez zakrzepicy lub czynników ryzyka CV w wywiadzie (ryc. 1); w jednym z wyżej wymienionych badań18 roczne ryzyko zakrzepicy u takich pacjentów wynosiło 1,44% w porównaniu z 4,17% w przypadku obecności zarówno mutacji JAK2, jak i czynników ryzyka CV (p = 0,01) i było podobne do ryzyka u pacjentów „niskiego ryzyka” (1,59-2,57%). W związku z tym uważamy, że u takich chorych nie ma obowiązku stosowania terapii cytoredukcyjnej (ryc. 1).

Terapia dostosowana do ryzyka: Choroba „wysokiego ryzyka”

Dwadzieścia lat temu choroba „wysokiego ryzyka” w ET była definiowana przez obecność jednego z trzech parametrów klinicznych: zakrzepicy w wywiadzie, zaawansowanego wieku i długiego czasu trwania trombocytozy29. Następnie w randomizowanym badaniu z zastosowaniem hydroksymocznika w chorobie wysokiego ryzyka wykluczono chorych z liczbą płytek krwi >1500 × 10(9)/L, ponieważ uważano, że tacy pacjenci wymagają leczenia z powodu nasilonej skazy krwotocznej30. Z biegiem lat okazało się, że skrajna trombocytoza w ET nie zwiększa sama w sobie ryzyka zakrzepicy, a wręcz może być związana ze zmniejszonym ryzykiem zakrzepicy tętniczej19,31. Również diateza krwotoczna związana z ekstremalną trombocytozą została powiązana z AVWS24, która może wystąpić zarówno w obecności, jak i przy braku ekstremalnej trombocytozy23, i jest skutecznie wykrywana i odpowiednio leczona. Dlatego liczba płytek krwi per se nie powinna być dłużej wykorzystywana do stratyfikacji ryzyka w ET.

Niezależnie od tego, postępowanie w ET „tradycyjnie wysokiego ryzyka” było przede wszystkim ukierunkowane na wyniki randomizowanego badania hydroksymocznika vs brak leczenia cytoredukcyjnego u chorych wysokiego ryzyka, którego celem było utrzymanie liczby płytek krwi poniżej 600 × 10(9)/L30; badanie to wykazało istotną statystycznie korzyść z leczenia hydroksymocznikiem (częstość zakrzepicy 3,6 vs 24%). Od tego czasu podejmowano bezskuteczne próby udoskonalenia leczenia hydroksymocznikiem w ET32,33. W związku z tym hydroksymocznik w połączeniu z podawaną raz dziennie aspiryną34 pozostaje standardem postępowania u współczesnych chorych z grupy „wysokiego ryzyka” (ryc. 1). Istnieje jednak możliwość poprawy naszego konwencjonalnego podejścia do leczenia18,26 i podkreślamy potrzebę maksymalizacji działania przeciwzakrzepowego poprzez skrócenie schematu dawkowania aspiryny do co 12 h u pacjentów z zakrzepicą tętniczą w wywiadzie oraz zapewnienie długotrwałej antykoagulacji systemowej u pacjentów z zakrzepicą żylną w wywiadzie (ryc. 1). Ponadto uzasadnione jest kontynuowanie terapii aspiryną raz dziennie wraz z systemową antykoagulacją u pacjentów, u których występuje ryzyko zakrzepicy tętniczej (ryc. 1). Istnieją dowody na dodatkową wartość terapii aspiryną w zapobieganiu nawrotom zakrzepicy żylnej35,36.

Możliwości leczenia chorych nietolerujących hydroksymocznika lub opornych na jego leczenie

W chwili obecnej istnieją cztery leki, które należy rozważyć jako terapię drugiego rzutu w ET: pegylowany interferon-α (IFN-α), busulfan, anagrelid i pipobroman. Spośród tych leków naszym aktualnym wyborem w terapii drugiego rzutu jest pegylowany IFN-α (dawka początkowa 90 mcg SC tygodniowo). Wykazano, że leczenie pegylowanym IFN-α w ET jest stosunkowo bezpieczne i skuteczne, a u niektórych chorych wiąże się z remisją zarówno kliniczną (70-80%), jak i molekularną (10-20%), zwłaszcza w przypadku obecności mutacji CALR37,38; znaczenie tej ostatniej obserwacji w kontekście istotnego efektu zdrowotnego pozostaje jednak niepewne. Busulfan (dawka początkowa 2-4 mg/dobę) jest rozsądnym alternatywnym lekiem w terapii drugiego rzutu w ET i również wykazano, że jest bezpieczny i skuteczny, a także indukuje remisje molekularne zarówno w ET, jak i PV39,40; u nietolerujących hydroksymocznika lub opornych na leczenie pacjentów z ET lub PV wykazano, że lek ten indukuje trwałą odpowiedź hematologiczną u większości pacjentów i odpowiedź molekularną u mniejszości41,42,43. W odpowiedzi na ciągłe obawy dotyczące leukemogenności leków, w dużym międzynarodowym badaniu obejmującym ponad 1500 pacjentów z PV nie znaleziono dowodów wskazujących na obecność busulfanu, IFN-α lub hydroksymocznika, potwierdzając jednocześnie szczególny związek z pipobromanem44. W godnym uwagi głosie zaufania dotyczącym stosowania busulfanu w MPN, wybitny hematolog podkreślił fakt, że busulfan wykazuje mniejsze wiązanie DNA/RNA w porównaniu z innymi środkami alkilującymi, brak wiązania między- lub wewnątrzłańcuchowego DNA i brak immunosupresji45.

Anagrelid był oceniany w badaniach kontrolowanych pod względem skuteczności i bezpieczeństwa jako terapia pierwszego rzutu w ET32,33; wyniki tych badań sugerowały, że anagrelid nie był gorszy od hydroksymocznika w jednym badaniu33, ale mógł być szkodliwy dla pacjentów w drugim badaniu32. W tym drugim badaniu u pacjentów otrzymujących anagrelid częściej występowała zakrzepica tętnicza, powikłania krwotoczne i progresja włóknienia. Podobnie w niekontrolowanych badaniach sugerowano, że u ponad jednej czwartej pacjentów otrzymujących anagrelid dochodzi do anemii, a u mniejszego odsetka występuje niewydolność nerek i powikłania kardiologiczne, w tym arytmia i kardiomiopatia46,47,48,49,50. Dlatego też obecnie rozważamy terapię anagrelidem dopiero po niepowodzeniu wszystkich innych opcji lekowych, w tym hydroksymocznika, IFN-α i busulfanu. Wreszcie, pomimo pewnych niekontrolowanych doniesień o bezpieczeństwie i skuteczności51,52,53, obecnie nie zalecamy leczenia pipobromanem w ET z powodu kontrolowanych dowodów na leukemogenność, obserwowaną u pacjentów z PV54.

Zarządzanie w czasie ciąży

Obecne zalecenia dotyczące leczenia u młodych kobiet pragnących zajść w ciążę lub będących w ciąży obejmują podawanie raz dziennie aspiryny w przypadku choroby „bardzo niskiego ryzyka” lub „niskiego ryzyka” oraz pegylowanego IFN-α w przypadku choroby wysokiego ryzyka55. Wykazano, że zarówno aspiryna, jak i terapia IFN-α są bezpieczne w czasie ciąży i mogą być związane z mniejszą liczbą poronień u kobiet z ET55,56,57. Dodatkowa wartość innych środków, w tym aferezy płytek krwi lub heparyny drobnocząsteczkowej, jest niejasna i nie jest zalecana58.

.