Cele badania

Overall objective

Badanie NOSTONE ma na celu opisanie profilu skuteczności i bezpieczeństwa HCTZ w zapobieganiu nawrotom nefrolitiazy wapniowej.

Cel pierwszorzędowy

Zależność dawka-odpowiedź dla trzech różnych dawek HCTZ z wykorzystaniem częstości występowania nawrotów kamicy (złożenie nawrotów objawowych lub radiologicznych) jako wyniku pierwszorzędowego.

Cele drugorzędowe

Skuteczność różnych dawek HCTZ w zakresie wyniku pierwotnego, jak również poszczególnych składników złożonego wyniku pierwotnego, tj. częstości występowania objawowych nawrotów kamicy i częstości występowania radiologicznych nawrotów kamicy. Wpływ różnych dawek HCTZ na biochemię moczu (aspekty skuteczności i bezpieczeństwa) oraz wpływ różnych cech wyjściowych na wpływ różnych dawek (modyfikacja efektu).

Cele dotyczące bezpieczeństwa

Długoterminowe bezpieczeństwo i tolerancja HCTZ w porównaniu z placebo.

Wyniki badania

Wynik główny

Wynikiem głównym badania NOSTONE jest częstość występowania nawrotów kamicy podczas leczenia w ramach badania. Nawrót kamicy jest złożeniem nawrotów objawowych lub radiologicznych. Objawowy nawrót kamicy jest definiowany jako widoczne przejście kamienia lub typowe objawy, takie jak kolkowy ból w dole brzucha/pośladków z krwiomoczem lub jakakolwiek kamica (objawowa lub bezobjawowa) wymagająca interwencji urologicznej w celu usunięcia kamienia. Radiologiczny nawrót kamicy oceniany na podstawie obrazowania TK z kontrastem nie dożylnym w małej dawce jest definiowany jako pojawienie się nowych kamieni lub powiększenie istniejących wcześniej kamieni w odniesieniu do wyjściowej TK wykonanej podczas randomizacji.

Wyniki drugorzędowe

(i) Poszczególne składniki złożonego wyniku pierwszorzędowego, tj. liczba objawowych nawrotów kamicy i liczba radiologicznych nawrotów kamicy.

(ii) Zmiany w biochemii moczu wywołane przez HCTZ lub placebo.

(iii) Wpływ wyjściowego nasilenia choroby (częstość występowania nawrotów kamicy w ciągu ostatnich 10 lat przed randomizacją) i nieprawidłowości biochemicznych na występowanie nawrotów kamicy.

(iv) Wpływ składu kamienia na nawrót kamicy.

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa

Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa, które należy przeanalizować, obejmują opisowe podsumowanie następujących parametrów:

  1. i)

    SSAEs.

  2. ii)

    Przedspecyficzne AE o szczególnym znaczeniu, w tym:

    • Hypokaliemia, zdefiniowana jako stężenie potasu we krwi < 3 mmol/L.

    • Hyponatremia, zdefiniowana jako stężenie sodu we krwi < 125 mmol/L.

    • Hypomagnezemia, zdefiniowana jako poziom magnezu we krwi < 0,5 mmol/L.

    • Choroba zwyrodnieniowa stawów, jeśli nawroty > 3 razy w roku lub wymagające terapii obniżającej poziom kwasu moczowego.

    • Nowo rozwinięta jawna cukrzyca (zdefiniowana jako stężenie glukozy na czczo ≥ 7 mmol/L lub przypadkowe stężenie glukozy ≥11 mmol/L lub hemoglobina A1c ≥ 6,5%).

    • Reakcja alergiczna skóry, jeśli zostanie uznana przez lokalnego badacza za potencjalnie związaną z lekiem stosowanym w badaniu.

  3. iii)

    Objawy życiowe.

    • Częstotliwość akcji serca, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi na prawym ramieniu w pozycji siedzącej po co najmniej 5 minutach odpoczynku będą rejestrowane podczas wszystkich wizyt badawczych.

Projekt badania

Badanie NOSTONE jest zainicjowanym przez badacza, randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem fazy III, w którym 416 uczestników będzie randomizowanych do czterech równoległych grup (104 uczestników w każdej grupie) w celu otrzymania HCTZ 12,5 / 25 mg / 50 mg lub placebo. Wszyscy uczestnicy badania otrzymają badany produkt leczniczy (IMP – HCTZ lub placebo) raz na dobę rano (ryc. 1). Placebo będzie podawane osobom randomizowanym do tej grupy leczenia w postaci identycznej jak kapsułki HCTZ. Pierwsza dawka IMP zostanie podana następnego dnia po randomizacji.

Fig. 1
figure1

Schemat przepływu badania NOSTONE

Listy randomizacyjne są generowane przez statystyka w CTU Bern, jednostce badań klinicznych Uniwersytetu w Bernie, poza tym niezaangażowanego w badanie, zgodnie z dedykowanymi standardowymi procedurami operacyjnymi. Ponadto, uczestnicy są stratyfikowani podczas randomizacji zgodnie z liczbą epizodów kamicy w ciągu ostatnich 10 lat. Uczestnicy z dwoma lub trzema epizodami kamicy są zgrupowani w pierwszej grupie stratyfikacyjnej, uczestnicy z czterema lub więcej kamieniami są przydzieleni do drugiej grupy stratyfikacyjnej. Wszyscy uczestnicy otrzymają najnowocześniejsze niefarmakologiczne zalecenia dotyczące zapobiegania kamicy, zgodnie z aktualnymi amerykańskimi i europejskimi wytycznymi dotyczącymi kamicy nerkowej, w tym: zwiększone spożycie płynów z uwzględnieniem picia w rytmie okołodobowym, aby zapewnić dobową objętość moczu co najmniej 2-2,5 L, zbilansowaną dietę bogatą w warzywa i błonnik z prawidłową zawartością wapnia (1-1,2 g/dobę), ale ograniczoną zawartością chlorku sodu (4-6 g/dobę) i białka zwierzęcego (0,8-1 g/kg/dobę). Ponadto, uczestnikom zaleca się utrzymanie prawidłowego BMI, odpowiednią aktywność fizyczną i zrównoważenie nadmiernej utraty płynów. Uczestnicy są obserwowani przez co najmniej 24 miesiące i maksymalnie 36 miesięcy.

Miejsca prowadzenia badania

Badanie jest prowadzone w 12 oddziałach nefrologii w całej Szwajcarii, w tym w siedmiu szpitalach kantonalnych (Aarau, Bellinzona, Chur, Lugano, Luzern, Sion, St. Gallen) i pięciu szpitalach uniwersyteckich (Bazylea, Berno, Genewa, Lozanna, Zurych).

Populacja badana

Kryteria kwalifikacji

Uczestnicy będą rekrutowani zgodnie z kryteriami kwalifikacji wyszczególnionymi w Tabeli 2.

Tabela 2 Kryteria kwalifikacji do badania NOSTONE

Kryteria wycofania / przerwania udziału uczestników

Kryteria przerwania stosowania badanego produktu leczniczego lub przerwania badania są wymienione w Tabeli 3. Od uczestników, którzy trwale zaprzestają stosowania badanego produktu leczniczego, oczekuje się kontynuowania okresu obserwacji i udziału we wszystkich wizytach badawczych określonych w protokole. Jeżeli wizyty w ramach badania nie są możliwe, przeprowadzona zostanie konsultacja telefoniczna w celu ustalenia, czy wystąpiły istotne zdarzenia zdrowotne/punkty końcowe. Uczestnik badania, który z jakiegokolwiek powodu przedwcześnie przerwie udział w badaniu, jest definiowany jako rezygnacja z udziału w badaniu, jeżeli uczestnik został już poddany randomizacji. Uczestnik badania, który zakończy udział w badaniu przed randomizacją, jest traktowany jako niepowodzenie badania przesiewowego.

Tabela 3 Kryteria wycofania / przerwania udziału w badaniu

Oceny badania

Do badania będą rekrutowani pacjenci skierowani do klinik zajmujących się leczeniem kamicy w celu wykonania badań w kierunku kamicy metabolicznej. Protokół badania NOSTONE ściśle przestrzega zaleceń amerykańskich i europejskich wytycznych dotyczących kamicy nerkowej w zakresie planowania wizyt pacjentów, analiz laboratoryjnych i badań obrazowych. Przed randomizacją pacjenci przejdą wizytę przesiewową w celu sprawdzenia stanu zdrowia (w tym wartości laboratoryjnych), kwalifikacji i określenia historii kamicy. W momencie randomizacji kwalifikujący się pacjenci zostaną poddani niskodawkowej, ograniczonej do nerek tomografii komputerowej bez kontrastu i otrzymają przypisany im badany produkt leczniczy. Uczestnicy włączeni do badania będą obserwowani przez 3 miesiące po randomizacji, a następnie podczas corocznych wizyt i co 3 miesiące poprzez rozmowy telefoniczne. Nawrót objawowy będzie oceniany na wizytach kontrolnych i podczas rozmów telefonicznych między wizytami. Nawrót objawów radiologicznych będzie oceniany na zakończenie leczenia za pomocą niskodawkowej, ograniczonej do nerek tomografii komputerowej bez kontrastu.

Inwestycyjny produkt leczniczy (IMP)

HCTZ (kod ATC: C03AA03) jest jednym z najlepiej przebadanych tiazydów dostępnych na rynku. Tiazydy hamują ko-transporter sodu/chlorku (NCC lub SLC12A3) w kanaliku dystalnym nerki. Zahamowanie NCC powoduje zwiększone wydalanie sodu, chlorków i wody z moczem, obniżając w ten sposób ciśnienie krwi. Równocześnie tiazydy zmniejszają nerkowe wydalanie wapnia poprzez wciąż nie do końca poznany mechanizm wewnątrznerkowy. W Szwajcarii HCTZ jako monosubstancja jest sprzedawana wyłącznie pod nazwą Esidrex® przez Medius AG, CH-4132 Muttenz, Szwajcaria, w podzielnych tabletkach po 25 mg. Zatwierdzone wskazania obejmują: nadciśnienie tętnicze, obrzęki, niewydolność serca i zapobieganie nawrotom kamieni nerkowych zawierających wapń. W leczeniu nadciśnienia tętniczego Esidrex® zalecany jest w dawkach 12,5-50 mg, raz lub dwa razy na dobę. W profilaktyce nawrotów kamicy wapiennej zaleca się Esidrex® w dawce 25 lub 50 mg dwa razy na dobę. Oprócz monosubstancji, HCTZ jest obecnie dostępna w Szwajcarii w 75 różnych preparatach galenowych jako połączenie z inhibitorami ACE, blokerami receptora angiotensyny II lub diuretykami nietiazydowymi (www.swissmedicinfo.ch, ostatni dostęp: 01.09.2018). Enkapsulowany IMP zostanie dostarczony przez Laboratorium Dr. G. Bichsel AG, Interlaken, Szwajcaria.

Metody statystyczne

Wielkość próby

Obliczanie wielkości próby oparto na celu pierwszorzędowym tj. ocenie zależności dawka-odpowiedź i wyniku pierwszorzędowym tj. nawrocie przy następujących założeniach: (i) jednolita rekrutacja w ciągu 24 miesięcy ze współczynnikiem alokacji ustalonym na 1 we wszystkich ramionach; (ii) maksymalny i minimalny czas obserwacji wynoszący odpowiednio 36 i 24 miesiące; (iii) skumulowany wskaźnik rezygnacji wynoszący 10% w 24 miesiące po rozpoczęciu badania; (iv) ryzyko nawrotu w grupie placebo wynoszące 0,20 i 0,45 odpowiednio w 12 i 36 miesiącu po rozpoczęciu badania; (v) współczynniki zagrożenia dla dawek 12.5, 25 i 50 mg HCTZ, odpowiednio 0,90, 0,65 i 0,50; (vi) moc ustalono na co najmniej 80%, a alfa ustalono na poziomie dwustronnym 0,05; (vii) nieważony test log-rank dla trendu liniowego z lokalnymi alternatywami.

Analiza statystyczna

Analiza statystyczna badania zostanie przeprowadzona w CTU Bern przez statystyka najpierw zaślepionego na przydział do grupy. Zaślepienie pozostanie w miejscu, dopóki statystyk nie zakoduje pierwotnej analizy pierwotnych i wtórnych wyników i nie stworzy raportu dummy z pierwotnej analizy przy użyciu losowo wygenerowanej zmiennej grupowej. Prawdziwa zmienna grupowa staje się jawna po zakończeniu raportu dummy i daje miejsce dla końcowego raportu wszystkich analiz, jak również kontroli jakości przez niezależnego statystyka. Analizy pierwotne zostaną przeprowadzone przy użyciu pełnego zestawu analiz zgodnie z zasadą intention-to-treat, gdzie wszyscy randomizowani pacjenci będą analizowani w przydzielonej grupie, niezależnie od jakichkolwiek naruszeń protokołu lub wczesnego przerwania leczenia. We wtórnej analizie per-protokołu ocenimy pierwotne i wtórne wyniki w oparciu o zestaw analiz per-protokołu (tj. Biorąc pod uwagę tylko tych uczestników, którzy skutecznie przestrzegali protokołu). Nie planuje się formalnej analizy okresowej.

Analiza pierwszorzędowa

Oceniany będzie czas do wystąpienia zdarzenia związanego z kamicą przy użyciu testu log-rank stratyfikowanego dla liczby kamieni na początku, krzywych Kaplana-Meiera stratyfikowanych według dawki leczenia oraz współczynników zagrożeń między grupami dawkowania przy użyciu proporcjonalnych zagrożeń Coxa. Porównania między placebo a trzema aktywnymi ramionami badania będą uważane za eksploracyjne, ponieważ badanie nie ma mocy, aby wykryć różnice z placebo. Składowe wyniku pierwotnego będą analizowane jako wynik pierwotny. Wyniki drugorzędowe (zmiany w biochemii moczu od linii podstawowej i w trakcie badania) będą analizowane przy użyciu modelu efektów losowych.

Analiza drugorzędowa

Oszacujemy wpływ stopnia zaawansowania choroby na linii podstawowej na nawrót kamicy; wpływ nieprawidłowości biochemicznych na nawrót kamicy; oraz wpływ składu kamienia na kamicę przy użyciu wielozmiennego modelu Coxa.

Analiza wrażliwości i niektóre dodatkowe analizy

Porównamy pełny zestaw analiz i analizę per protocol ciągłych wyników opartych na wielokrotnych imputacjach z analizą wszystkich dostępnych przypadków. Ocenimy wrażliwość metody time-to- stone-event porównując ją z modelami wielokrotnych zdarzeń, modelami frailty (count) lub marginalnymi modelami count. W analizie wtórnej, w przypadku odpowiedniej liczby pacjentów z wieloma zdarzeniami, rozważymy model Coxa o współodpowiedzialności za wiele nawracających zdarzeń.

Zapewnienie jakości i kontrola

Monitorowanie

Miejsca są monitorowane centralnie oraz poprzez wizyty na miejscu przez przeszkolonych monitorów CTU Bern zgodnie z wytycznymi ICH-GCP. Miejsca badań są również regularnie odwiedzane przez koordynatora badania i sponsora badania w celu zapewnienia zgodności z protokołem badania i wytycznymi ICH-GCP. Pełna weryfikacja danych źródłowych (SDV) zostanie przeprowadzona przez niezależnych monitorów.

Zarządzanie danymi

Wszystkie dane zebrane podczas badania są przechowywane w bezpiecznym systemie elektronicznej rejestracji danych (secuTrial®) zgodnie z wytycznymi ICH-GCP. Bezpieczne tworzenie kopii zapasowych jest gwarantowane przez Uniwersytet w Bernie.

Organizacja badania

Komitet sterujący nadzorował projekt badania i nadzoruje jego przebieg. Komitet sterujący jest wspomagany przez komitet doradczy składający się z trzech ekspertów o międzynarodowej renomie w dziedzinie badań klinicznych lub choroby kamicy nerkowej. Centralny koordynator badania koordynuje badanie. CTU Bern monitoruje postępy badania oraz jakość i kompletność danych badania.