Nasze wyniki ilościowo wykazują, że PSE powoduje niewielki wzrost HR podczas ćwiczeń. Jeśli chodzi o inne badane parametry, odnotowano trywialną poprawę wyników w jeździe na czas, trywialne zmniejszenie RPE i trywialne zmniejszenie poziomu GLU i LAC podczas ćwiczeń. Można by argumentować, że te niejednoznaczne wyniki sugerują, że lepiej byłoby poczekać z metaanalizą do czasu przeprowadzenia większej liczby badań, co pozwoliłoby na wyciągnięcie solidniejszych wniosków. Jednak intrygujące analizy podgrup przemawiają przeciwko temu. Wielkości efektów były większe u sportowców, którzy budzą największe obawy agencji antydopingowych (młodsi i dobrze wytrenowani sportowcy). Sugerują one również optymalny czas i aktywność do przyjmowania leku, wskazując, że PSE jest najskuteczniej podawany mniej niż 90 min przed krótkim wysiłkiem fizycznym trwającym mniej niż 25 min. Szczególnie niepokojące jest to, że nasza analiza podgrup potwierdza wyniki przeglądu jakościowego, zgodnie z którymi większe dawki (> 170 mg) będą prawdopodobnie najskuteczniejsze w poprawie wyników. Jednak towarzyszył temu większy wpływ na zwiększenie HR. W ostatnim badaniu dotyczącym wpływu na wydajność nerwowo-mięśniową przy zastosowaniu tych bardziej skutecznych wyższych dawek PSE (180 mg) odnotowano niekorzystne skutki uboczne, takie jak tachykardia i kołatanie serca 24 godziny po wysiłku. Sugeruje to, że coraz trudniej będzie uzyskać zgodę etyczną na badanie najskuteczniejszych dawek PSE, co sprawia, że ważne jest przeprowadzenie jak najpełniejszej analizy badań, które już zostały przeprowadzone.

Porównanie z poprzednimi przeglądami systematycznymi

Początkowe wyszukiwanie dla naszego przeglądu systematycznego zostało przeprowadzone mniej więcej w tym samym czasie, co niedawny przegląd systematyczny Trinh i wsp. i kolejne wyszukiwania nie ujawniły żadnych dodatkowych badań będących przedmiotem zainteresowania. Jednak badania, które uznano za odpowiednie do szczegółowej analizy, były różne. Podczas gdy nasze poszukiwania potwierdziły i zgodziły się z wieloma badaniami wybranymi przez Trinh et al., włączyliśmy kilka dodatkowych publikacji. Ponieważ nasza zwiększona próba umożliwiła metaanalizę, którą Trinh i wsp. uznali za nieuzasadnioną, uważamy, że ważne jest uzasadnienie wyboru dodatkowych prac.

Oba przeglądy koncentrowały się na efektach działania PSE przy zastosowaniu podejścia opartego na randomizowanych próbach kontrolowanych. Ponieważ nasze badanie zostało zaprojektowane w celu umożliwienia metaanalizy, ograniczono je do wyników sportowych, które zawierały element próby czasowej i/lub zawierały miary ilościowe, które mogą informować o potencjalnych mechanizmach leżących u podstaw (takich jak LAC, GLU, HR i RPE). To spowodowało, że nasze poszukiwania objęły tylko te badania, które koncentrowały się na wydarzeniach sportowych z komponentem aerobowym. Takie podejście wykluczyło jeden artykuł zamieszczony przez Trinh i wsp. oraz badanie Chu i wsp. wykazujące, że umiarkowana dawka (120 mg) PSE nie zmieniała siły działania mięśni ani mocy anaerobowej. Wykluczyło to również ostatnie badanie opublikowane po obu systematycznych wyszukiwaniach. W 2015 roku Pallarés i wsp. zmierzyli wydajność ćwiczeń w wyciskaniu na ławce i pełnym przysiadzie w stosunku do czterech obciążeń przyrostowych (25%, 50%, 75% i 90% maksimum jednego powtórzenia). Nie zaobserwowano żadnych efektów, z wyjątkiem najwyższej badanej dawki (180 mg), gdzie PSE pozornie zwiększyło prędkość skurczu mięśni dolnej części ciała.

Trinh i wsp. przeprowadzili swoją analizę na zaledwie 10 badaniach i stwierdzili, że dane były niewystarczające i zbyt zmienne, aby umożliwić metaanalizę. Uważamy, że przynajmniej częściowo wniosek ten opiera się na połączeniu wadliwej strategii wyszukiwania i zbyt restrykcyjnego podejścia do wyboru artykułów z tego wyszukiwania. Znaleźliśmy siedem dodatkowych prac pominiętych przez Trinh et al. , z których wszystkie wykorzystywały randomizowane projekty placebo do oceny wpływu PSE na aspekty wydajności. Na tej podstawie badania te mogłyby w zasadzie odpowiadać kryteriom zastosowanym przez Trinh et al. Artykuły te zostały wyróżnione w Tabeli 1 i ze względu na ich znaczenie dla naszej końcowej metaanalizy, istotne jest, abyśmy indywidualnie uzasadnili ich włączenie (patrz dyskusja w Tabeli 4).

Tabela 4 Charakterystyka badań włączonych do niniejszej metaanalizy, które nie zostały uwzględnione w Trinh i wsp. przeglądzie systematycznym

Biorąc pod uwagę, że Trinh i wsp. w swojej ostatecznej syntezie jakościowej uwzględnili tylko 10 artykułów, wykluczenie siedmiu istotnych badań stanowi znaczną część dostępnego piśmiennictwa. Co istotne, wszystkie siedem wykluczonych badań nie wykazało żadnego wpływu PSE na wydajność. Może to nie być związane z efektem dawki, ponieważ trzy badania dotyczyły niskich (zatwierdzonych klinicznie) dawek, a cztery – dawek supratherapeutycznych. Możliwe jest, że wykluczenie tak dużej części danych wpłynęło na końcowy wniosek z tego przeglądu, w szczególności na komentarz, że „analiza jakościowa wykazała ogólnie pozytywne wyniki na korzyść PSE w porównaniu z placebo dla dawek PSE ≥180 mg lub 2,5 mg/kg”. Spośród 10 badań uwzględnionych przez Trinh i wsp. wszystkie trzy badania dotyczące wysokich dawek wykazały efekt ergogeniczny, a wszystkie siedem badań dotyczących niższych dawek wykazało nieskuteczność PSE, co czyni ich wnioski uzasadnionymi. Jednakże dodanie siedmiu pominiętych badań znacznie osłabiłoby ten argument, ponieważ tylko 3 z 7 badań dotyczących wysokich dawek wykazały pozytywny wpływ PSE. W związku z tym, pomimo wyraźnego wzrostu HR podczas ćwiczeń spowodowanego przez PSE, jesteśmy bardziej niejednoznaczni niż Trinh i wsp. co do pozytywnych efektów ergogenicznych leku, nawet w wysokich dawkach. Włączenie tych nowych artykułów zdecydowanie sprzyja jednak wyciągnięciu wniosku, że PSE przyjmowane w zalecanych klinicznie dawkach ma jedynie bardzo niewielki wpływ na HR i nie ma działania ergogenicznego pod względem wydajności.

Relevance for putative mechanism of any performance benefit

Nasza analiza sugeruje, że jedynie w dużych dawkach PSE może potencjalnie zwiększać wydajność sportową. Rzuca ona również pewne światło na możliwy mechanizm, który mógłby działać. Poprzednia metaanaliza wykazała, że w spoczynku PSE spowodowały statystycznie istotny niewielki wzrost skurczowego ciśnienia krwi (1 mmHg) i HR (3 uderzenia/min), chociaż rozkurczowe ciśnienie krwi nie zmieniło się. Znaleźliśmy 11 badań opisujących zmiany HR po spożyciu PSE podczas ćwiczeń. Nasze dane wykazały, że ten średni wzrost HR utrzymuje się podczas ćwiczeń, a największy wzrost wynosił 13 uderzeń/min . Analizy podgrup wykazały, że największe rozmiary efektu obserwowano przy wysokich dawkach i u sportowców z wysokim maksymalnym poborem tlenu (VO2 max). Trzy pojedyncze badania wykazały efekt wydajności. Gill i wsp. wykazali, że HR wzrosło znacząco z 166 do 175 uderzeń/min, a Hodges i wsp. wykazali nieistotny wzrost z 185 do 190 uderzeń/min. Podobnie Pritchard-Peschek i wsp. również odnotowali nieistotny wzrost z 176 do 180 uderzeń/min. Biorąc pod uwagę, że badania, które nie wykazały wzrostu wydajności, wykazały co najmniej tak samo duży i tak samo znaczący wzrost HR podczas ćwiczeń, wydaje się mało prawdopodobne, że – sama w sobie – zmiany HR leżą u podstaw jakiejkolwiek poprawy wydajności.

W odniesieniu do RPE, GLU i poziomów LAC podczas ćwiczeń, brak danych jest trudniejszy do przezwyciężenia, przy czym tylko między pięcioma a siedmioma badaniami zgłoszono wystarczające informacje. Zaobserwowaliśmy niewielki, trywialny spadek wszystkich tych parametrów. Warto jednak zapoznać się z poszczególnymi badaniami, ponieważ w metaanalizie traci się moc statystyczną wynikającą z łączenia osób w pary w badaniu krzyżowym.

W przypadku RPE żadne z pięciu uwzględnionych badań nie wykazało istotnych różnic między PSE a placebo. Dodatkowe badanie nie podało wartości, ale stwierdziło, że nie było znaczących różnic. Poziomy glukozy nie różniły się znacząco w czterech z pięciu badań włączonych do metaanalizy. W dodatkowym badaniu, które nie zostało uwzględnione w analizie, ponieważ nie podawało żadnych wartości, ponownie stwierdzono brak wpływu PSE na GLU. W jednym z badań odnotowano jednak wzrost poziomu GLU po ćwiczeniach w następstwie leczenia PSE. Było to jedno z niewielu badań, które wykazało również efekt wydajności (skrócenie czasu w rowerowym TT). Co ciekawe, w tym przypadku to właśnie poziom GLU przed wysiłkiem korelował ze zwiększoną wydajnością w kolarskiej jeździe na czas. Poziom mleczanu nie zmienił się znacząco w pięciu z siedmiu badań włączonych do metaanalizy. Jednak w dwóch badaniach uległy one znacznemu obniżeniu. W jednym badaniu poziom LAC nie został podany, autorzy stwierdzili jednak, że nie było znaczącej zmiany. Biorąc pod uwagę, że tylko 3 z 16 badań włączonych do naszej analizy wykazały korzyści w zakresie wydajności, warto szczegółowo zbadać, które drugorzędne parametry uległy zmianie w tych badaniach, aby sprawdzić, czy może to informować o mechanizmie. Gill i wsp. zmierzyli wzrost maksymalnego momentu obrotowego w izometrycznym wyproście kolana i poprawę mocy szczytowej podczas maksymalnego cyklu u 22 zdrowych ochotników płci męskiej. Jeśli chodzi o czynność płuc, zaobserwowano niewielki, ale znaczący wzrost natężonej pojemności życiowej (FVC) i natężonej objętości wydechowej w 1 s (FEV) po spożyciu PSE. Jest to zgodne z dobrze scharakteryzowaną rolą PSE w pobudzaniu współczulnego układu nerwowego i działaniu jako lek rozszerzający oskrzela. Jest mało prawdopodobne, aby wyjaśnić wpływ na moc szczytową obserwowaną tutaj, ani też mały wzrost FVC i FEV prawdopodobnie poprawi wyniki sportowe w zawodach wytrzymałościowych, biorąc pod uwagę brak spójnego efektu ergogenicznego leków, które są znacznie bardziej skuteczne w zwiększaniu funkcji płuc, takich jak salbutamol .

Hodges i wsp. odkryli, że PSE znacznie zmniejszyły czas do ukończenia próby czasowej 1500 m u 7 zdrowych mężczyzn. Jednakże żadne inne mierzone parametry (HR, LAC, GLU, ciśnienie parcjalne O2 w tętnicy, ciśnienie parcjalne dwutlenku węgla w tętnicy i saturacja tlenu w tętnicy) nie były znacząco zmienione.

Pritchard-Peschek i wsp. zgłosili znaczącą poprawę wyników TT w kolarstwie po zastosowaniu PSE u sześciu wyszkolonych kolarzy i triatlonistów płci męskiej. Jak wcześniej wspomniano, badanie to wykazało wzrost poziomu GLU po ćwiczeniach w następstwie leczenia PSE. Nie stwierdzono znaczącego wpływu PSE na LAC, pH krwi, utlenianie substratów, RPE lub HR. PSE znacząco zwiększyły stężenie noradrenaliny w osoczu, co jest wynikiem oczekiwanym dla leku, który ma pośrednie działanie agonistyczne na receptory β serca i obwodowe receptory α1, poprzez uwalnianie noradrenaliny z puli cytoplazmatycznej. Jednak ważność jakichkolwiek efektów ergogenicznych tej zwiększonej aktywności receptorów β jest podważona przez dwa kolejne podobne badania tej grupy, w których wykorzystano większe liczebności próby (n = 10) i nie wykazano żadnych korzyści w zakresie wydajności pomimo wzrostu stężenia noradrenaliny w osoczu. Łatwo dostępne leki stosowane jako środki rozkurczowe, które nie są zakazane przez WADA, takie jak fenylefryna, działają bezpośrednio na obwodowe receptory α i mają ograniczoną zdolność do przekraczania bariery krew-mózg i/lub działania jako ośrodkowy środek pobudzający. PSE jest bardziej rozpuszczalna w tłuszczach i dlatego jest bardziej dostępna dla ośrodkowego układu nerwowego. W związku z tym może zasadniczo działać zarówno jako obwodowy, jak i ośrodkowy środek stymulujący. Jednakże dane biochemiczne, fizjologiczne i psychologiczne zawarte w naszym przeglądzie systematycznym i metaanalizie nie dostarczają spójnego wyjaśnienia, które stanowiłoby podstawę dla ewentualnego mechanizmu ergogenicznego. Częstość akcji serca wzrosła, jednak w większości badań nie było towarzyszących korzyści wydajności; rzeczywiście w niektórych badaniach, które wykazały korzyści wydajności, nie ma znaczącej zmiany częstości akcji serca. W kilku badaniach wykazano zmiany metabolitów osocza (GLU/LAC), które mogą sugerować lepsze wykorzystanie substratów lub tlenu. Jednak w innych badaniach nie wykazano żadnych zmian w poziomie metabolitów, nawet jeśli wystąpiły korzyści w zakresie wydajności. W przeciwieństwie do innych zakazanych przez WADA środków pobudzających, takich jak amfetaminy, percepcja wysiłku (RPE) jest całkowicie niezmieniona przez PSE w niskich lub wysokich dawkach, niezależnie od korzyści dla wydolności.

Powody umieszczenia przez WADA pseudoefedryny na liście zakazanych substancji dopingujących

Na liście zakazanych substancji WADA może znaleźć się każda substancja, która spełnia dwa z trzech następujących kryteriów: (i) może potencjalnie wzmocnić lub polepszyć wyniki sportowe; (ii) stanowi rzeczywiste lub potencjalne zagrożenie dla zdrowia sportowca; (iii) narusza ducha sportu. Najwyraźniej PSE spełniało te kryteria i było zakazane do 2004 r., nie spełniało ich w latach 2004-2010 (kiedy zostało usunięte z listy zakazanych), a następnie ponownie spełniało je po 2010 r. (kiedy powróciło na listę zakazanych). Obecnie PSE jest zakazane jedynie w zawodach. Wykroczenie dopingowe zostaje popełnione, jeżeli u sportowca stężenie PSE w moczu przekracza 150 μg/ml. Nawet biorąc pod uwagę biologiczną zmienność pomiarów jednopunktowych, poziom ten jest na tyle wysoki, że nie powinno być możliwe uzyskanie pozytywnego wyniku badania moczu, jeżeli sportowiec odstawi terapeutyczną dawkę PSE na ponad 24 godziny przed zawodami. Możliwe jest jednak, choć nie gwarantowane, przekroczenie tych poziomów w ciągu 24 godzin od zażycia PSE w normalnej dawce terapeutycznej i niemożliwe jest nieprzekroczenie ich przy dawce supraterapeutycznej.

WADA monitorowała stosowanie PSE w próbkach dopingowych, gdy nie było ono zakazane w latach 2004-2009. Argumenty WADA za ponownym wprowadzeniem zakazu stosowania PSE w 2010 roku zostały przedstawione w oświadczeniu Q and A opublikowanym jako część listy zabronionych w 2010 roku:

„Wyniki programu monitorowania w ciągu ostatnich pięciu lat wykazały stały wzrost liczby próbek zawierających pseudoefedrynę. Program wskazał na wyraźne nadużywanie tej substancji z wysokimi stężeniami w wielu dyscyplinach sportowych i regionach. Ponadto dostępna literatura wykazuje naukowe dowody na zwiększające wydajność skutki pseudoefedryny po przekroczeniu pewnych dawek.”

Pewnego wzrostu stosowania PSE można by się spodziewać po zniesieniu zakazu, biorąc pod uwagę, że najlepszy lek do leczenia odblokowania nosa podczas zawodów był teraz swobodnie dostępny dla sportowców bez groźby sankcji. Przypuszczalnie geograficzny i specyficzny dla danej dyscypliny sportu charakter tego wzrostu przemawiał przeciwko tej bardziej łagodnej interpretacji. Dodatkowym problemem, nie odnotowanym przez WADA, ale stwierdzonym przez niektórych badaczy antydopingowych, jest fakt, że jeden z pomniejszych metabolitów PSE, norpseudoefedryna (katyna), znajdował się w tym okresie na liście zakazanych. Sportowcy mogliby zatem twierdzić, że nieudany wynik dopingu katynami był konsekwencją zażywania obecnie dozwolonych PSE. Stosowanie PSE mogłoby zatem maskować nadużywanie katyn.

Jednakże nasz przegląd systematyczny kwestionuje stwierdzenie WADA, że „dostępna literatura wykazuje naukowe dowody na zwiększające wydajność działanie pseudoefedryny po przekroczeniu pewnych dawek.” Artykuł badawczy musiałby zostać opublikowany między 2004 a 2009 rokiem, aby poinformować o tej zmianie polityki. W tym okresie nasze poszukiwania ujawniły trzy badania, w których nie stwierdzono wpływu na wydajność i tylko jedno, w którym wyrażono przeciwną opinię. Badanie to zostało opublikowane w 2006 roku i jest jedyną pracą, na którą powołuje się WADA w okresie 2004-2009, wskazującą na korzyść dla wyników w uzasadnieniu swojej decyzji. Wykazało ono korzyść dla wydajności w oparciu o tylko sześć brytyjskich uczelni 1500 m, z których najszybsza biegała ponad 4:15 min na tym dystansie. Norma kwalifikacyjna Międzynarodowego Stowarzyszenia Federacji Lekkoatletycznych (IAAF) dla tego wydarzenia na Igrzyskach Olimpijskich w 2016 r. wynosi 3:36 min, co sprawia, że tej grupie przedmiotowej daleko do elity. Biorąc pod uwagę, że PSE nie jest zakazane poza zawodami, korzystne byłoby przeprowadzenie zatwierdzonego przez WADA badania na elitarnych sportowcach w celu wsparcia obecnej polityki.

Zważywszy na trudności w dokonywaniu pomiarów u elitarnych sportowców, możliwe jest, że WADA traktuje systematyczne nadużywanie leku przez elitarnych sportowców jako częściowy dowód na jego skuteczność w tej grupie badanej. Zastosowanie większej niż konieczna dawki leku (lub nawet w ogóle zastosowanie leku, gdy nie ma takiej potrzeby klinicznej) jest również uważane za sprzeczne z „duchem sportu”. Podobne uzasadnienie zostało przypuszczalnie zastosowane w przypadku bardziej niesławnego zakazu stosowania leku nasercowego meldonium w 2016 r., kiedy to ujawniono niezwykle powszechne stosowanie tego leku wśród sportowców z Europy Wschodniej, pomimo słabej bazy dowodów na jego działanie zwiększające wydajność. W przypadku PSE istnieje dodatkowa obawa, że w niektórych krajach, aby uzyskać dostęp do wyższych dawek, sportowcy muszą obejść przepisy rządowe mające na celu zwalczanie produkcji nielegalnych narkotyków rekreacyjnych .