Patologia i postępowanie

Klinicysta powinien mieć właściwe zrozumienie patogenezy, immunologii, oceny laboratoryjnej i aktualnych możliwości leczenia podczas diagnozowania i leczenia tru. Tru charakteryzuje się okresami remisji i zaostrzeń (flares) z przedłużającymi się okresami subklinicznej aktywności, co czyni go chorobą bardzo nieprzewidywalną. Choroba może dotyczyć prawie wszystkich narządów w organizmie, szczególnie w okresie zaostrzenia. W łagodniejszych wersjach choroby, stawy i skóra są głównymi narządami dotkniętymi chorobą. W umiarkowanych postaciach choroba dotyczy większej liczby narządów, ale to właśnie ciężka postać, w której zaatakowane są serce i nerki, czyni tę chorobę tak śmiertelną. Około 30%-50% tych pacjentów ma zajęte nerki i jest to zwykle zgłaszane we wczesnej fazie choroby, dlatego należy podjąć środki zapobiegające uszkodzeniu narządów, ponieważ stan ten jest klinicznie niemy. Przeciwciała anty-Smith, przeciwciała anty-C1q, niski poziom dopełniacza i anty-dsDNA są związane z zajęciem nerek .

Objawy żołądkowo-jelitowe (GI) i cechy wątrobowe są obecne u 39%-67% pacjentów. Objawy te wraz z objawami sercowo-naczyniowymi muszą być odróżnione od objawów wywołanych przez infekcje, choroby współistniejące i niepożądane działania leków.

Neuropsychiatryczne objawy tru mogą występować pod wieloma postaciami, ponieważ mogą obejmować ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy z zespołem ogniskowym lub rozsianym. Bóle głowy, chociaż są częstą manifestacją, nie mają związku z aktywnością choroby; jednakże klinicysta musi być wyczulony na możliwość wystąpienia krwotoku podpajęczynówkowego lub zakrzepicy żył korowych. „Mgła mózgowa, pogorszenie funkcji poznawczych i depresja są również częste .

U chorych na tru stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia różnych nowotworów złośliwych. Bernatsky i wsp. w dużym wieloośrodkowym międzynarodowym badaniu wykazali , że chorzy na tru mieli trzykrotnie większe prawdopodobieństwo rozwoju nowotworów hematologicznych , zwłaszcza chłoniaka nieziarniczego i białaczki , z niewielkim zwiększonym ryzykiem raka płuc , tarczycy , sromu i dysplazji szyjki macicy . Stosowanie leków immunosupresyjnych , obecność niektórych autoprzeciwciał związanych z SLE , przewlekła dysregulacja immunologiczna , czynniki środowiskowe i wspólna podatność genetyczna są jednymi z czynników , które potencjalnie pośredniczą w ryzyku nowotworów złośliwych u chorych na SLE.

Poronienia , wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu (IUGR) i poród przedwczesny są kilkoma z powikłań , które zwiększają ryzyko ciąży w SLE . Ryzyko to jest większe u pacjentek z LN i zespołem przeciwciał antyfosfolipidowych (APLA). Istnieje również ryzyko wystąpienia bloku serca noworodka u matek z antygenem A związanym z zespołem anty-Sjögrena, zwanym również anty-Ro (częstość występowania 2%). Ryzyko to wzrasta w kolejnej ciąży o 15%, jeśli w poprzedniej ciąży wystąpił blok serca noworodka. Optymalna kontrola SLE na cztery miesiące przed zajściem w ciążę poprawia wyniki

Wskaźniki

Wskaźnik British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) i wskaźnik aktywności choroby tocznia rumieniowatego układowego (SLEDAI) są najczęściej stosowanymi wskaźnikami określającymi aktywność choroby w celu uwzględnienia efektu terapeutycznego różnych leków. Jednakże, wskaźniki te muszą być traktowane jako uzupełniające, biorąc pod uwagę słabą korelację pomiędzy różnymi aspektami mierzonymi przez nie.

Biomarker odnosi się do każdej genetycznej, molekularnej, biochemicznej lub komórkowej zmiany lub każdego fizycznego znaku, który pozwala na rozpoznanie i obiektywny pomiar normalnych lub zmienionych procesów biologicznych, w celu zdiagnozowania choroby lub monitorowania jej rokowania. Wraz z nadejściem ery postgenomicznej, zastosowanie tych wysoko rozwiniętych narzędzi molekularnych rozszerzyło możliwości diagnostyczne i prognostyczne chorób, w tym tru. Niemniej jednak, nadal konieczna jest dodatkowa walidacja i określenie klinicznej przydatności tych metod.

Genomika jest gałęzią biologii molekularnej odpowiedzialną za badanie struktury i funkcjonalności komórkowego DNA. Jej rola w badaniach nad SLE polega na identyfikacji genetycznych loci ryzyka odpowiedzialnych za podatność na zachorowanie. W rzeczywistości zidentyfikowano co najmniej 50 genów związanych z tru, jednak ryzyko wystąpienia tej choroby wynika z obecności wielu wadliwych alleli w różnych loci. W tym sensie ryzyko dziedziczności SLE wynosi 15%-20% w zależności od wielkości skumulowanego efektu zidentyfikowanych loci.

Mikro RNA (miRNA) to małe, jednoniciowe, niekodujące cząsteczki RNA, które negatywnie regulują genetyczną ekspresję potranskrypcyjną wiążąc docelowe mRNA z następową degradacją lub blokadą. Istnieją liczne dowody na ich rolę w regulacji adaptacyjnej i wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Dlatego w wielu badaniach próbowano określić jego wartość jako potencjalnego biomarkera dla SLE.

Pomiar miRNA w moczu oferuje mniej inwazyjne podejście do badania SLE. Mocz zawiera RNA w pęcherzykach zewnątrzkomórkowych, które można sklasyfikować według ich morfologii, wielkości i składu biochemicznego w egzosomach, ektosomach i ciałach apoptotycznych. Egzosomy mają wartość w badaniach nad SLE, ponieważ są bogate w miRNA.

Transkryptomika jest wyczerpującym badaniem ekspresji genetycznej transkryptu mRNA, co pozwala na odkrycie szlaków patofizjologicznych w złożonych chorobach, w tym w SLE. To narzędzie biologiczne pozwala na identyfikację sygnatury interferonowej i stwierdzono, że wysoki poziom interferonu alfa (IFN-ɑ) w surowicy pacjentów z SLE koreluje pozytywnie z aktywnością kliniczną choroby.

Proteomika jest kompleksowym badaniem całego zestawu białek wyrażanych przez genom w określonej komórce w określonym czasie. Setki białek zostały zdefiniowane jako biomarkery dzięki temu ważnemu badaniu, ale wciąż czekają na nowe próby i walidację kliniczną.

Leczenie

Leczenie tej dolegliwości zależy od zaangażowanych narządów i układów, jak również od ciężkości choroby. Może obejmować stosowanie miejscowe w przypadku problemów skórnych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w przypadku chorób układu mięśniowo-szkieletowego oraz immunosupresję.

Kortykosteroidy wywierają działanie immunosupresyjne i przeciwzapalne poprzez modyfikację szlaków genomowych i niegenomowych. Układ narządów dotkniętych chorobą i ciężkość choroby kierują dawkowaniem i drogą podawania leku. W chorobach zagrażających życiu lub zagrożeniu narządowym stosuje się dożylnie metyloprednizolon w postaci terapii pulsacyjnej, natomiast w chorobach o łagodnym przebiegu stosuje się lek przeciwmalaryczny w połączeniu z prednizolonem w dawce 5-15 mg/dobę lub lek oszczędzający steroidy. Chorzy źle reagujący na steroidy i chorzy ze szczególnymi objawami tru odnoszą korzyści z leczenia skojarzonego steroidami i innymi lekami immunosupresyjnymi. Prednizolon może być wskazany u kobiet pragnących zajść w ciążę, w okresie ciąży lub laktacji.

Hydroksychlorochina (HCQ) ma właściwości immunomodulacyjne, które są wykorzystywane w leczeniu zapalenia stawów i zaostrzeń skórnych, ochronie przed promieniowaniem ultrafioletowym (UV), poprawie objawów sicca, leczeniu łagodniejszych postaci choroby i poprawie profilu sercowo-naczyniowego pacjenta poprzez zmniejszenie stężenia cholesterolu, ryzyka cukrzycy i rozwoju blaszki miażdżycowej w tętnicach szyjnych; ma również właściwości przeciwzakrzepowe. Ponadto może być wskazany w okresie ciąży lub laktacji. Istnieją opisy przypadków kardiotoksyczności, która jest poważnym, ale bardzo rzadkim zdarzeniem niepożądanym. Istnieje również rzadkie ryzyko toksyczności siatkówkowej.

Środki immunosupresyjne są często wskazane w celu zmniejszenia ryzyka długoterminowego narastania uszkodzeń, kontrolowania aktywnej choroby oraz jako środki oszczędzające steroidy. Azatiopryna jest najczęściej stosowanym środkiem cytotoksycznym w toczniu i jest zwykle inicjowana w celu kontrolowania umiarkowanej aktywności tocznia, zapobiegania flarom, terapii podtrzymującej po remisji i redukcji dawki steroidów. Jest to również preferowany lek w celu zachowania płodności i podczas ciąży.

Cyklofosfamid jest stosowany głównie w leczeniu objawów żołądkowo-jelitowych, mięśniowych i płucnych. Podczas gdy mykofenolan mofetylu (MMF) okazał się dobrym środkiem indukującym (równie skutecznym jak cyklofosfamid), w połączeniu ze steroidami może zmniejszyć umiarkowaną i ciężką aktywność choroby toczniowej, zmniejszyć flary nerkowe i pozanerkowe; pomaga również w redukcji dawki steroidów i jest dobrze tolerowany. Jest bardziej skuteczny niż azatiopryna i mniej toksyczny niż cyklofosfamid. Zarówno cyklofosfamid, jak i MMF są przeciwwskazane w okresie ciąży i laktacji.

W przypadkach opornych na leczenie można zastosować inne leki. Cyklosporyna i takrolimus hamują kalcyneurynę, która z kolei hamuje produkcję cytokin i proliferację limfocytów, zwłaszcza komórek T-helper. Cyklosporyna jest przydatna jako środek oszczędzający steroidy u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Istnieją pewne dowody sugerujące, że takrolimus może być stosowany w przypadku indukcji LN.

Bezpośrednia eliminacja komórek B lub hamowanie czynników przeżycia komórek B prowadzące do ich zubożenia jest najszerzej stosowaną i logiczną opcją biologiczną w SLE.

W pełni humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG2/IgG4 przeciwko C5, które przeszło badanie fazy 1, jest ekulizumab. W Wielkiej Brytanii jedynym lekiem biologicznym dopuszczonym do stosowania w SLE jest belimumab, który wymaga dalszych badań. Kilka metod, takich jak blokowanie receptora Fc Gamma II i ligandu CD40 jest na różnych poziomach rozwoju, ale nie zostały jeszcze zatwierdzone do stosowania w tru.
Rytuksymab działa przeciwko CD20 na powierzchni komórek pre-B dojrzewających do komórek B pamięci. Jest to ludzkie/mysie chimeryczne przeciwciało monoklonalne. Wiązanie to prowadzi do apoptozy komórek B i nie zapobiega regeneracji komórek macierzystych. Jego właściwości zostały obszernie wykazane w zmniejszaniu aktywności choroby w toczniu o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w opornych na leczenie przypadkach nienerkowych, a także w zmniejszaniu dawek steroidów. W wielu otwartych badaniach rytuksymab wykazał skuteczność w zapaleniu stawów, zmęczeniu, chorobie nerek, zapaleniu błon surowiczych i zajęciu skóry w SLE. Jest bezpieczny i dobrze tolerowany zarówno jako samodzielny lek, jak i w skojarzeniu z cyklofosfamidem.

Inne przeciwciało monoklonalne przeciwko antygenowi CD20, ofatumumab (w przeciwieństwie do rytuksymabu jest w pełni humanizowane), wykazało w badaniach klinicznych skuteczność w leczeniu SLE. Obiecuje on, że będzie użyteczną terapią u chorych na SLE, którzy nie tolerują rytuksymabu. Leki blokujące IFN-ɑ, takie jak anifrolumab, rontalizumab i sifalizumab są obecnie oceniane w leczeniu SLE. Wstępne badania wykazały, że sifalizumab i anifrolumab są obiecujące u pacjentów z wysoką sygnaturą IFN-ɑ. Rontalizumab był oceniany w badaniu II fazy z randomizacją i nie był wystarczająco skuteczny w pierwotnym wyniku.

Bloker receptora interleukiny-6 (IL-6) tocilizumab, blokery TNF-ɑ i abatacept (blokuje połączenie między komórkami T i komórkami prezentującymi antygen) to inne przeciwciała monoklonalne, które okazały się przynosić pewne korzyści w małych populacjach.

Remisja

Treat to Target for SLE jest międzynarodową inicjatywą ustanowioną w celu wydawania zaleceń dotyczących leczenia każdego pacjenta w oparciu o unikalny cel. To nowatorskie podejście przyczynia się do poprawy klinicznego zarządzania chorobą, dla której należy udostępnić pomiar wyników i możliwości terapeutycznych. Jednym z celów była „Remisja objawów ogólnoustrojowych i manifestacji narządowych”. Leczenie tru jest ukierunkowane na leczenie aktywnej choroby w celu doprowadzenia jej do stanu niskiej aktywności i w końcu do remisji po zastosowaniu leczenia, a ostatecznym celem jest doprowadzenie do tego, aby pacjent pozostawał w remisji nawet po zaprzestaniu leczenia. W badaniach nad remisją w SLE używano różnych terminów w celu zdefiniowania remisji, w tym braku aktywności serologicznej i klinicznej, stanu klinicznie spokojnego, ale serologicznie aktywnego oraz tego, czy stan ten osiągnięto w trakcie leczenia, czy poza nim.

Definitions of Remission in SLE (DORIS), duża międzynarodowa grupa zadaniowa, opublikowała osiem kluczowych stwierdzeń i trzy zasady definiowania remisji z powodu braku konsensusu w jej określaniu. Celem jest ujednolicenie wysiłków w badaniach naukowych. Zgodnie z tym konsensusem z 2017 roku, remisja jest definiowana jako kliniczny brak choroby, podany przez brak aktywności choroby w klinicznym i narządowym badaniu laboratoryjnym, z pominięciem dopełniacza w surowicy i przeciwciał anty-dsDNA. Nieobecność lub obecność leczenia musi być wspomniana podczas definiowania remisji.

.