THE BUCCAL REGION – AN ADVANTAGEOUS ROUTE FOR DRUG DELIVERY

Innowacje w dziedzinie podawania leków niosą ze sobą obietnicę minimalizacji działań niepożądanych zależnych od dawki i maksymalizacji aktywności biologicznej przy jednoczesnej poprawie przestrzegania zaleceń przez pacjenta.

Peroralne podawanie leków, preferowana droga podawania leków pod względem doświadczeń pacjentów, ma kilka wad, takich jak metabolizm wątrobowy pierwszego przejścia, dłuższy początek działania i degradacja enzymatyczna leków w przewodzie pokarmowym (GI). Gdy degradacja żołądkowo-jelitowa i wątrobowa ograniczają bezpieczeństwo lub skuteczność leku, inwazyjne wstrzyknięcia są często jedynym realnym sposobem podawania – z potencjalną konsekwencją w postaci mniejszego przestrzegania zaleceń przez pacjentów.

Podanie do jamy ustnej pozwala na osiągnięcie efektów miejscowych i ogólnoustrojowych i jest atrakcyjne, ponieważ przezwycięża niedoskonałości podawania doustnego. Rzeczywiście, substancje wchłaniane przez błonę śluzową policzka omijają degradację enzymatyczną w przewodzie pokarmowym i wątrobowy efekt pierwszego przejścia. Podawanie policzkowe stanowi ponadto lepszą alternatywę dla wstrzyknięć lub tabletek dla tych pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem.

Co to jest okolica policzkowa?
Obszar policzkowy jest wewnętrzną wyściółką policzka i wargi, stanowiącą około jednej trzeciej powierzchni jamy ustnej (rysunek 1).1 Błona śluzowa policzka składa się z powierzchniowej warstwy warstwowego nabłonka płaskiego połączonego z leżącą pod spodem tkanką łączną blaszką podstawną. W tkance łącznej obecna jest sieć naczyń włosowatych, którymi leki przenikające przez nabłonek mogą dostać się do krążenia systemowego przez żyłę szyjną wewnętrzną.2

Nabłonek policzkowy działa jak bariera dla przenikania leków hydrofilowych, podczas gdy tkanka łączna, która jest bardziej hydrofilowa, wydaje się wpływać na czas opóźnienia dyfuzji związków lipofilowych.3 Transport leków przez błonę śluzową może być trans- lub parakomórkowy (ryc. 2), przy czym większość leków hydrofilowych i makrocząsteczek przenika przez bierną dyfuzję parakomórkową, a związki lipofilowe i małe cząsteczki hydrofobowe przechodzą głównie przez transport parakomórkowy.4 W związku z tym, błona komórkowa działa jako główna bariera transportowa dla związków hydrofilowych, a przestrzenie międzykomórkowe stanowią główną barierę dla przenikania związków lipofilowych.

Ważność mukoadhezji
Mukoadhezja to sytuacja, w której dwie powierzchnie, z których jedna jest błoną śluzową, przylegają do siebie. Jest to krytyczny parametr przy podawaniu dopoliczkowym i należy wybierać materiały recepturowe o optymalnych właściwościach adhezyjnych. Mukoadhezja przebiega w dwóch etapach – kontaktowym, po którym następuje etap konsolidacji, w którym dochodzi do ustanowienia oddziaływań adhezyjnych. Prawdopodobnie istnieje wiele mechanizmów powodujących adhezję. Co ważne, uszkodzenie połączenia adhezyjnego może nastąpić w wyniku nadmiernego uwodnienia formy dozowania lub w wyniku obrotu nabłonka lub śluzu. Czas obrotu nabłonka policzkowego został oszacowany na 3 do 8 dni w porównaniu do około 30 dni dla skóry.4

Zalety miejsca podania
Oprócz głównej korzyści płynącej z podania ogólnoustrojowego, które omija degradację w wątrobie i jelitach, co zapewnia większą biodostępność i mniejsze działania niepożądane, jama ustna ma stosunkowo dużą powierzchnię do podania leku i dobrą dostępność w porównaniu z nosem, odbytnicą i pochwą.5 Ponadto szybki obrót komórek w błonie śluzowej policzków zmniejsza ryzyko uszkodzenia lub podrażnienia tkanek.6 Chociaż błona śluzowa podjęzykowa jest bardziej przepuszczalna, unaczyniona i cieńsza niż błona śluzowa policzka, jej powierzchnia jest mniejsza, stale obmywana przez ślinę, a ścinanie wywierane przez język utrudnia utrzymanie postaci leku w kontakcie z błoną śluzową podjęzykową.7 Z tych wszystkich powodów błona śluzowa policzka jest preferowanym miejscem w jamie ustnej do podawania systemów o kontrolowanym uwalnianiu, które muszą przylegać przez dłuższy czas.8

Ograniczenia miejsca
Zwiększenie współczynnika absorpcji (μg/mm2/s) lub przepuszczalności tkanki policzkowej jest często konieczne, aby zrekompensować ograniczoną dostępną powierzchnię. W tym obszarze bardzo ważne jest stosowanie substancji zwiększających przenikanie (tj. substancji, które reorganizują struktury naskórka lub nabłonka lub otwierają ścisłe połączenia międzykomórkowe). Dostarczanie makromolekuł przez błonę śluzową jest bardziej skomplikowane ze względu na enzymatyczną degradację śliny i słabe przenikanie przez nabłonek policzkowy bez chemicznych i elektrycznych środków zwiększających przenikanie.9 Niewłaściwe stosowanie środków zwiększających przenikanie może powodować obawy dotyczące bezpieczeństwa w zakresie miejscowego podrażnienia tkanek, ale także w wyniku niepożądanego efektu bolusa, który powoduje wzrost stężenia leku we krwi do poziomów, które nie są bezpieczne.

Alternatywną strategią zapewniającą większą absorpcję słabo rozpuszczalnych lub przenikalnych leków do tkanek jest wydłużenie czasu przebywania w jamie ustnej. Podobnie jak w przypadku środków zwiększających przenikanie, wydłużenie czasu przebywania może powodować podrażnienie tkanek oraz dyskomfort pacjenta i wymaga starannej oceny zarówno natychmiastowego, jak i długoterminowego wpływu na integralność i funkcjonalność tkanek. Zwiększenie czasu przebywania leku w jamie ustnej może stanowić dodatkowe wyzwanie, ponieważ lek może zostać szybko wyeliminowany na skutek działania wypłukującego śliny. W rezultacie może być konieczne wielokrotne i częste podawanie leku, chyba że postać dawki wytworzy silne połączenie z wchłaniającą się błoną śluzową. Konieczne jest przeprowadzenie badań w celu określenia, w jakim stopniu płukanie śliną wpływa na skuteczność podawania przezśluzówkowego w jamie ustnej za pomocą różnych systemów podawania leków.

Podczas opracowywania produktu do stosowania w jamie ustnej ważne jest uwzględnienie czynników ludzkich. Biorąc pod uwagę, że błona śluzowa policzków rozciąga się od górnej i dolnej przestrzeni między policzkami, wargami i dziąsłami, dokładne miejsce, w którym pacjent umieszcza postać leku, może wpływać na przyleganie i wchłanianie leku, a te implikacje czynników ludzkich mogą wpływać na zmienność między pacjentami. Sposób umieszczenia postaci dawki może powodować dodatkowe komplikacje, gdy postać dawki jest zaprojektowana do jednokierunkowego uwalniania i ma określoną stronę przylepną, która ma być umieszczona przy wewnętrznej stronie policzka. Wreszcie, kiedy i co pacjent je, pije lub pali, może dodatkowo wpływać na wchłanianie leku przez błonę śluzową.

Ryzyko przemieszczenia i zmienność pacjentów z powodu stymulacji śliną można zminimalizować, jeśli lek jest podawany w nocy, na przykład, gdy pacjent nie je ani nie mówi.

Postaci dawek do podawania dopoliczkowego
Ale błona śluzowa policzka jest dopiero teraz intensywnie badana jako nowa droga podawania leków, jej potencjał do podawania leków jest znany ludzkości od wieków. Rdzenni Amerykanie wprowadzili tytoń do żucia do europejskich osadników w 1500 roku, a liście koki były żute 8000 lat temu przez peruwiańskich poszukiwaczy. Na błonę śluzową policzka działają konwencjonalne formy dawkowania, takie jak tabletki, pastylki, płyny do płukania jamy ustnej i spraye, a obecnie na rynku dostępnych jest kilka takich produktów. Wyzwaniem jest utrzymanie tych form dawkowania w miejscu wchłaniania, precyzja dawkowania (płyny) i dyskomfort (tabletki). Tabletki mogą potencjalnie oddzielić się od błony śluzowej, zostać połknięte, a następnie przylgnąć do ściany przełyku, powodując zagrożenie zadławieniem, zwłaszcza u dzieci i osób starszych.

W celu przezwyciężenia ograniczeń konwencjonalnych postaci dawkowania opracowywane są bardziej zaawansowane systemy dostarczania leków, w tym folie, plastry, tabletki dwuwarstwowe, hydrożele i taśmy wraz z wykorzystaniem mikro- i nanocząsteczek.

FILMY DO DAWKOWANIA BUKALNEGO – CUREFILM

Filmy mukoadhezyjne są preferowaną formą dawkowania do podawania na błonę śluzową policzka ze względu na ich elastyczność, wygodę, smakowitość i regulowany rozmiar. Wykazano, że w porównaniu z tabletkami samoprzylepnymi lepiej spełniają one wymagania pacjentów.10,11 W przeciwieństwie do postaci płynnych, żelowych i maściowych, błony mukoadhezyjne dłużej pozostają w kontakcie z błoną śluzową, pokrywają większą powierzchnię, a zatem zapewniają dokładniejsze dawkowanie leku.12 Błony mukoadhezyjne można zaprojektować poprzez staranny dobór materiałów, tak aby utrzymywały rozległy kontakt adhezyjny z błoną śluzową, przedłużając czas retencji systemu dostarczania leku w celu zwiększenia całkowitego wchłaniania leku. Ponadto błony mukoadhezyjne dobrze nadają się do terapii miejscowej, na przykład do ochrony powierzchni ran jamy ustnej przed zakażeniem.13

Kompozycje błon są zaprojektowane tak, aby osiągnąć następujące właściwości fizyczne: siłę bioadhezji, wytrzymałość na rozciąganie, giętkość, elastyczność i wydłużony okres rozpadu. Właściwości te są krytyczne dla osiągnięcia docelowego profilu uwalniania leku, akceptacji przez pacjenta i kompatybilności z komercyjnymi procesami produkcyjnymi. Osiągnięcie docelowych specyfikacji polimerowych folii do policzków w dużym stopniu zależy od rodzaju i stężenia wybranych polimerów oraz dostarczanej dawki substancji czynnych.

Jak omówiono tutaj, nawet w przypadku silnie przylegającej folii, wypłukiwanie śliny spowoduje, że część folii rozpuści się w jamie ustnej i zostanie połknięta. Dwuwarstwowe folie z okluzyjną warstwą spodnią zostały zaprojektowane do jednokierunkowego uwalniania i wchłaniania leku do błony śluzowej policzka i mogą dostarczać wysokie dawki substancji czynnej. Chociaż takie konstrukcje mogą poprawić absorpcję policzkową, mają kilka wad. Mogą prowadzić do błędów użytkownika w ich stosowaniu, warstwa okluzyjna może się odkleić i stanowić zagrożenie zadławienia, a wreszcie złożoność skalowania dwuwarstwowej folii zwiększa koszty produkcji.

Biorąc pod uwagę te ograniczenia, podejście CURE Pharmaceutical do rozwoju folii policzkowych z CUREfilm wykorzystuje nieuniknione spłukiwanie śliny przez folię jednowarstwową do tworzenia lepszych profili uwalniania leku. Projektujemy nasze produkty w taki sposób, aby połączyć szybki efekt bolusa przy podawaniu do jamy ustnej z przedłużonym uwalnianiem przy podawaniu do przewodu pokarmowego w celu uzyskania ogólnego profilu pulsacyjnego lub długotrwałego uwalniania. W przypadku podawania do jamy ustnej stężenie leku we krwi może szybko osiągnąć szczyt, a krótszy okres półtrwania może oznaczać, że efekt działania szybko się wyczerpie. Ponadto, w przypadku podawania dużych dawek leku wyłącznie do jamy ustnej (np. ponad 100 mg), miejscowe stężenie w tkance może być zbyt wysokie i spowodować jej uszkodzenie. Preferowane jest podejście jednowarstwowe, ponieważ minimalizuje ono koszty i błędy użytkownika.

Aby stworzyć CUREfilm policzkowy, starannie dobrana mieszanka polimerów, środków zwiększających przenikanie i lipidów jest łączona w celu optymalizacji przylegania, dyfuzji leku i przenikania przez błonę śluzową. Lipidy odgrywają kluczową rolę w solubilizacji i stabilności składników aktywnych. Pomagają one w przenikaniu związków hydrofilowych przez nabłonek błony śluzowej i promują transport trans-komórkowy związków lipofilowych przez nabłonek, aby dotrzeć do naczyń krwionośnych. Nanocząsteczki składnika aktywnego mogą stanowić dodatkową strzałę w kołczanie formulatora w celu zwiększenia szybkości wchłaniania.

Aby osiągnąć wystarczającą ochronę żołądka i skuteczne uwalnianie jelitowe części leku, która jest połykana, cząsteczki leku mogą być całkowicie lub częściowo kapsułkowane, powlekane enterycznie lub usieciowane z polimerami, takimi jak chitozan, przed ich włączeniem do matrycy filmowej. Inne strategie obejmują tworzenie liposomalne lub micelarne, współkrystalizację i stosowanie polimerów żelujących lub pęczniejących.

Ta podwójna strategia może być bardzo użyteczna dla leków skojarzonych o różnych profilach metabolicznych, w których jeden lek jest przygotowywany do wchłaniania policzkowego (tj. jeśli ma wysoki efekt pierwszego przejścia), a drugi jest przygotowywany do uwalniania w przewodzie pokarmowym.

Podsumowanie

Czywiste zaprojektowanie i skonstruowanie folii doustnej zdolnej do skutecznego dostarczania terapeutycznego może być wyzwaniem i wymaga stworzenia nowych technologii. W wyniku tych innowacji, błony policzkowe są obecnie komercyjnie opłacalną formą dawkowania, która może rozwiązać wiele problemów, z którymi boryka się przemysł farmaceutyczny, pacjenci i ich opiekunowie. Będą one w stanie zastąpić codzienne zastrzyki, takie jak zastrzyki z apomorfiną przyjmowane przez pacjentów cierpiących na chorobę Parkinsona. Mogą poprawić biodostępność leków, takich jak kannabinoidy, potencjalnie obniżając ich dawkę i psychoaktywne efekty uboczne. Gdy potrzebne jest szybkie złagodzenie objawów, mogą zapewnić efekt bolusa. Są wygodną alternatywą dla niesmacznych płynów dla dzieci i trudnych do połknięcia tabletek dla osób starszych.

Zważywszy na ważne niezaspokojone potrzeby rynkowe, które zaspokajają, tempo przyjmowania filmów doustnych było wysokie. Rzeczywiście, globalny rynek został wyceniony na 2,1 miliarda dolarów w 2017 roku i przewiduje się, że w okresie prognozy od 2018 do 2026 roku będzie się rozwijał z CAGR wynoszącym 13%.14 Ten komercyjny wzrost folii doustnych, w tym folii do policzków, odzwierciedla zwiększony nacisk przemysłu farmaceutycznego na innowacje ukierunkowane na pacjenta w opracowywaniu nowych leków i ulepszaniu starych leków – gdzie doświadczenie pacjenta napędza projektowanie dostarczania leków, co z kolei poprawia wyniki pacjentów.

  1. Curatolo W. The lipoidal permeability barriers of the skin and alimentary tract. Pharm Res. 1987;4(4):271-277.
  2. Colombo P, Cagnani S, Buttini F, Santi P, et al. Biological In Vitro Models for Absorption by Non-Oral Routes, Reference Module in Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering, Elsevier. 2013.
  3. Kulkarni U, Mahalingam R, Pather SI, Li X, Jasti B. Porcine buccal mucosa as an in vitro model: relative contribution of epithelium and connective tissue as permeability barriers. J Pharm Sci. 2009;98(2):471-483. doi: 10.1002/jps.21436.
  4. Gandhi RB, Robinson JR. Oral cavity as a site for bioadhesive drug delivery Adv Drug Deliv Rev. 1994;13:43-74.
  5. Rathbone MJ, Drummond BK, Tucker IG. The oral cavity as a site for systemic drug delivery Adv Drug Deliv Rev. 1994;13:1-22.
  6. Squier CA, Wertz PW. Structure and Function of the Oral Mucosa and Implications for Drug Delivery M.J. Rathbone (Ed.), Oral Mucosal Drug Delivery, Marcel Dekker, New York. 1996:1-26.
  7. Madhav NVS, Shakya AK, Shakya P, Singh K. Orotransmucosal drug delivery systems: a review. J Control Release. 2009;140:2-11.
  8. Madhav NVS, Shakya AK, Shakya P, Singh K. Orotransmucosal drug delivery systems: a review J Control Release. 2009;140:2-11.
  9. Morales JO, Brayden DJ. Buccal delivery of small molecules and biologics: of mucoadhesive polymers, films, and nanoparticles. Current Opinion Pharmacol. 2017;36:22-28.
  10. Kraisit P, Limmatvapirat S, Nunthanid J, et al. Preparation and characterization of hydroxypropyl methylcellulose/polycarbophil mucoadhesive blend films using a mixture design approach Chem Pharm Bull. 2017;65(3):284-294.
  11. Giovino C, Ayensu I, Tetteh J, et al. Development and characterisation of chitosan films impregnated with insulin loaded PEGb-PLA nanoparticles (NPs): a potential approach for buccal delivery of macromolecules. Int J Pharm. 2012;428(1-2):143-151.
  12. Abruzzo A, Bigucci F, Cerchiara T, et al. Mucoadhesive chitosan/gelatin films for buccal delivery of propranolol hydrochloride. Carbohydr Polym. 2012;87(1):581-588.
  13. Tejada G, Lamas MC, Svetaz L, Salomón CJ, Alvarez VA, et al. Effect of drug incorporation technique and polymer combination on the performance of biopolymeric antifungal buccal films. Int J Pharmaceut. 2018;548(1):431-442.
  14. Raport Transparency Market Research (TMR). Oral Thin Films Market – Global Industry Analysis, Size, Share, Growth, Trends, and Forecast, 2018-2026.

Robert Davidson jest dyrektorem generalnym firmy CURE i przewodniczącym rady dyrektorów. Przed objęciem stanowiska w CURE Pharmaceutical pełnił funkcję Prezesa i Dyrektora Generalnego InnoZen Inc, Dyrektora Generalnego Gel Tech LLC, Dyrektora Generalnego Bio Delivery Technologies Inc, a także zasiadał w wielu radach nadzorczych firm. Pan Davidson był odpowiedzialny za rozwój kilku technologii dostarczania leków oraz komercyjne rozszerzenie marki. Posiada tytuł magistra zarządzania projektami na Uniwersytecie Villanova, tytuł magistra zdrowia publicznego na Amerykańskim Uniwersytecie Wojskowym w Wirginii oraz tytuł magistra zdrowia i odnowy biologicznej na Liberty University w Wirginii. Davidson ukończył również studia podyplomowe na Uniwersytecie Cambridge z listem pochwalnym.

Jessica Rousset jest Dyrektorem Operacyjnym CURE. Pani Rousset nadzoruje operacje i kieruje strategią korporacyjną oraz rozwojem firmy. Pani Rousset pełniła wcześniej funkcję Szefa Innowacji w Szpitalu Dziecięcym w Los Angeles, gdzie przez dziesięć lat pomagała we wprowadzaniu na rynek firm zajmujących się terapiami i urządzeniami medycznymi oraz założyła i prowadziła krajowy pediatryczny akcelerator technologii. Wcześniej zajmowała stanowiska w The Scripps Research Institute i GlaxoSmithkline Biologicals, gdzie zajmowała się laboratorium, badaniami klinicznymi i rozwojem biznesu. Kształciła się jako inżynier biochemiczny w Institut National des Sciences Appliquées w Lyonie we Francji.

.