Twoją podróż rozpoczyna Marcus, pandorański handlarz bronią, opowiadając ci dotychczasową historię gry. Krypta (z Borderlands 1) została otwarta przez poprzednich bohaterów i wydawała się być wypełniona jedynie mackami i rozczarowaniem. Jednak po otwarciu skarbca na Pandorze zaczął pojawiać się Eridium. Nowy i potężny minerał, zaczął przyciągać uwagę wojowników, głupców, korporacji i kolejnych Łowców Skarbca. Firma Hyperion, kierowana przez Przystojnego Jacka, zaczęła wydobywać Eridium i po drodze znalazła dowody na istnienie jeszcze jednego skarbca. Jack postanowił wtedy przejąć kontrolę nad Pandorą i siłą ucywilizować te przygraniczne tereny.

Filmowe intro wprowadza cztery główne grywalne postacie (nie licząc postaci z DLC) w drogę pociągiem na poszukiwanie Skarbca. Axton: The Commando, Maya: Syrena, Salvatore: Gunzerker, i Zer0: A Number.

Zostają zaatakowani przez roboty i bandytów, wysłanych przez Jacka, i pracują razem, aby zamienić ich w złom i stosy goo. Po tym starają się znaleźć Jacka, ale kończy się tylko znalezienie Jack-puppet z ładunkiem bomb za nim. Bomby eksplodują i wykoleją pociąg, zabijając wszystkich pozostałych Vault Hunterów z wyjątkiem postaci gracza, którą wybrałeś. Tutaj zaczyna się twoja przygoda…