Obwodowe i ośrodkowe mechanizmy bólu w regionie awulsji

Wiadomo, że zmiany w obrębie substantia gelatinosa i Lissauer Tract (LT) są związane z występowaniem bólu w przypadkach BPA. Róg tylny rdzenia kręgowego (PHSC) i LT są pierwszymi ośrodkami integracyjnymi pierwotnych aferentów czuciowych w neuroaksji. LT znajduje się w wierzchołku PHSC, a jego włókna są rozmieszczone podłużnie wzdłuż rdzenia kręgowego. Około jedna trzecia jego włókien to pierwotne aferenty rzutujące się rostralnie lub ogonowo na jeden lub więcej segmentów rdzenia kręgowego. Pozostałe włókna pochodzą z samego PHSC. Zarówno przyśrodkowa, jak i boczna strona LT zawiera włókna propriospinalne, ale tylko komponent przyśrodkowy jest związany z transmisją nocyceptywną .

Wydaje się, że zarówno przyśrodkowe, jak i boczne komponenty LT odgrywają ważną rolę w modulowaniu normalnego nakładania się pól recepcyjnych z różnych korzeni grzbietowych. Ponieważ boczna LT ma działanie hamujące, jej uszkodzenie prowadzi do facylitacji netto miejscowych neuronów, powodując rozszerzenie pól recepcyjnych, głównie po trzecim dniu od uszkodzenia. Odwrócenie objawów po wstrzyknięciu strychniny do tych uszkodzonych obszarów jest dowodem na to, że mechanizm ten ma prawdopodobnie charakter postsynaptyczny. Wykazano również, że awulsje prowadzą do zmian w przyśrodkowym aspekcie LT. U małp awulsja prowadziła do atrofii przyśrodkowego aspektu substantia gelatinosa na poziomie uszkodzenia i kurczenia się odpowiedniego dermatomu. U kotów awulsja prowadziła również do bardziej wyraźnego uszkodzenia przyśrodkowego aspektu LT i bocznej kolumny grzbietowej, z następową gliozą substantia gelatinosa, co prowadziło do zmian w czuciu i polu receptywnym po urazie, które były bliższe rzeczywistemu uszkodzeniu rdzenia kręgowego niż rizotomii. Oprócz tych struktur, awulsje były związane z uszkodzeniami powięzi grzbietowo-bocznej i długotrwałą redukcją mielinizowanych włókien w PHSC. Istnieją dowody na to, że nadaktywne neurony PHSC, pod wpływem zahamowanych bocznych LT, są w dużej mierze odpowiedzialne za ból w przypadkach awulsji korzenia, w których doszło do utraty pierwotnych włókien aferentnych. Dodatkowym wsparciem dla tej idei jest fakt, że uszkodzenia LT i PHSC po traktotomii Lissauera (Dorsal Root Entry Zone procedure: „DREZ-tomy”) prowadzą do znacznego złagodzenia bólu w przypadkach BPA. U zwierząt zachowanie związane z autotomią (zachowanie związane z dyskomfortem) jest również zniesione po uszkodzeniu zarówno LT, jak i PHSC. Zwierzęta poddane wyłącznie ganglionektomii czuciowej mają więcej zachowań autotomijnych niż te poddane ganglionektomii i LT + PHSC, a nawet samej zmianie LT .

Oprócz nadpobudliwości, niektóre ze zmian patologicznych zidentyfikowanych po awulsji obejmują spontaniczną aktywność neuronów i powiększenie pól recepcyjnych specyficznej podgrupy populacji neuronów PHSC – na przykład tych zlokalizowanych w laminie IV do VI. Wiadomo, że awulsja włókien mielinizowanych powoduje uszkodzenie warstwy okoruchowej i włókien substantia gelatinosa, gdzie dochodzi do presynaptycznego hamowania aferentów pierwotnych. W przypadku awulsji splotów może dojść do upośledzenia działania interneuronów PHSC oraz mechanizmów bramki bólowej zaproponowanych przez Melzacka i Walla, co skutkuje rozszerzeniem spontanicznej aktywności neuronów wzdłuż rdzenia kręgowego i ułatwieniem aktywności neuronów dających początek drogom siatkowo-rdzeniowym. Neurony, które utraciły swoje pierwotne aferenty zlokalizowane w laminie IV-VI PHSC zaczynają reagować, przynajmniej częściowo, na bodźce przekazywane przez zachowane nienaruszone włókna nerwowe aferentne i rozwijają nowe pola recepcyjne, które zajmują miejsce wcześniej istniejących. Dochodzi do przedłużonego rozszerzenia pól recepcyjnych neuronów w PHSC, co przypisuje się anatomicznemu zaangażowaniu włókien szlaku rostrokaudalnego reprezentujących supresorowe lub hamujące neurony nadrdzeniowe (dorsal ventromedial medulla descending fibers) i wynikającej z tego utraty kontroli hamowania. U kotów poddanych awulsji splotu ramiennego stwierdzono znaczne obniżenie SP w blaszkach powierzchownych (I, II) i głębszych (V) oraz obniżenie somatostatyny w blaszce II. W ślad za tymi zmianami następował spadek stężenia enkefaliny w laminie I, II i V. Postawiono hipotezę, że neurony enkefalinergiczne wywierają hamujący wpływ na neurony z laminy I i II (hamowanie presynaptyczne) oraz neurony z laminy V rzutujące do wzgórza (hamowanie postsynaptyczne). Ubytek interneuronów somatostatynowych w laminie II i V również przyczyniłby się do tej utraty hamowania. Jednocześnie nadwrażliwość odnerczowa spowodowana utratą neuronów SP może wystąpić zarówno w blaszkach powierzchownych (I, II), jak i głębszych (V). Postawiono hipotezę, że DREZ-tomia zniszczyłaby od laminy I do V i zakończyłaby tę nieprawidłową nadaktywność .

W porównaniu do modeli bólu neuropatycznego z podwiązaniem i miażdżeniem, wykazano również, że BPA powoduje dłużej trwającą hiperalgezję mechaniczną i zimną allodynię, które były obecne obustronnie, a nie ograniczone do obszaru ciała zaopatrywanego przez zranione korzenie szyjne. Jest to dowód na istnienie centralnego, związanego z uszkodzeniem rdzenia kręgowego zjawiska spowodowanego awulsją, które jest odpowiedzialne za bardziej pozytywne objawy bólowe i zmiany czuciowe w obszarach ciała, które nie mogłyby być wyjaśnione przez prosty mechanizm obwodowy lub CS. W rzeczywistości, badanie mikrorejestracyjne wykazało, że zachowanie wyładowań neuronalnych rogu tylnego u pacjentów z nawracającym bólem spowodowanym BPA było bliższe tym obserwowanym u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego i spastycznością . Dodatkowo wykazano, że u pacjentów z BPA występowała większa nadaktywność neuronów niż u pacjentów z innymi uszkodzeniami nerwów obwodowych lub spastycznością . Koty w ciągu kilku godzin od awulsji korzenia zaczynają wykazywać autotomię objawiającą się samookaleczaniem skóry w polach skórnych kończyny dystalnej, która związana jest z obszarem deafferentacji. Czasami drapali oni również nieuszkodzoną kończynę kontralateralną, co oznacza, że awulsja splotu nerwowego generowała nieprawidłowe odczucia obustronnie .

Dodatkowo strefy spustowe obserwowane u pacjentów z awulsją korzenia wydają się być spowodowane przedłużonym wzrostem aktywności pobudzającej, która pochodziła z obszarów o prawidłowym unerwieniu i które były odległe od pól deafferentacji . Prawdopodobnie zaangażowanie LT i bardziej znacząca degeneracja obserwowana w głębokich blaszkach PHSC uzasadniają różnice obserwowane pomiędzy awulsją korzenia a rizotomią w modelach zwierzęcych. W innym badaniu przeprowadzonym u kotów stwierdzono nadaktywność i poszerzenie pól recepcyjnych neuronów zlokalizowanych w blaszce V PHSC u zwierząt, u których wykonano rizotomię lub awulsję korzenia. W przypadku rizotomii nadaktywność w laminie V i w powierzchownych blaszkach PHSC utrzymywała się przez kilka miesięcy, podczas gdy w przypadku awulsji korzenia neurony powierzchownych blaszek pozostawały względnie spokojne, a w laminie V regularna aktywność o wysokiej częstotliwości rozpoczynała się po trzech tygodniach od zabiegu. Nadaktywność neuronów była obserwowana bardziej w PHSC po stronie dotkniętej chorobą (przez rizotomię lub awulsję korzenia) niż po stronie kontralateralnej. Oznacza to, że w przypadku awulsji korzenia bodźce zlokalizowane w niesąsiadujących ipsilateralnych obszarach kończyny dotkniętej chorobą w znacznym stopniu pobudzają neurony zlokalizowane na powierzchni segmentów rdzenia kręgowego, które uległy deafferentacji. Segmenty te ulegają zwiększeniu pól recepcyjnych, reorganizacji synaptycznej oraz zmianom biochemicznym i komórkowym, które mogą, ale nie muszą pozostać stabilne .

Trwała nadaktywność neuronów obserwowana w PHSC w przypadkach neuropatii obwodowej może być spowodowana zachowaniem i utrzymywaniem się połączenia między zwojami czuciowymi a neuronami OUN, co umożliwia aktywację neuronów przez zwojowe potencjały ektopowe . Sugeruje to, że w BPA występuje brak inhibicji z powodu upośledzenia rostrokaudalnego hamowania neuronów w OUN, spowodowanego awulsją, ale nie innymi neuropatiami obwodowymi. Badania molekularne (immunohistochemia i hybrydyzacja in situ) dodatkowo potwierdzają tę ideę. Wykazano, że wczesne geny, takie jak c-Jun i białka związane ze wzrostem, takie jak GAP-43, są regulowane w górę, gdy aksotomia ma miejsce dystalnie od zwojów korzeni grzbietowych. Z drugiej strony, gdy uszkodzenie następuje proksymalnie, tak jak w przypadku BPA, zachodzi odwrotna sytuacja i nie dochodzi do regulacji tych genów. To dodatkowo potwierdza znaczenie uszkodzenia centralnego ze słabą odpowiedzią regeneracyjną w porównaniu z uszkodzeniami dystalnymi w rozwoju autotomii. Dane te stanowią wsparcie dla obecności fenotypowych wzorców obserwowanych po centralnych uszkodzeniach aferentnych neuronów czuciowych, a nie tylko zmian funkcjonalnych oczekiwanych centralnie z powodu obwodowej deafferentacji. Jak wyjaśniono, te fenotypowe wzory obejmują mniej kolateralnego kiełkowania i gorszą odpowiedź regeneracyjną w porównaniu do tych obserwowanych w zmianach dystalnych do DRG .

Powyższe dane sugerują, że awulsja prowadzi do molekularnych, anatomicznych, biochemicznych, czuciowych i neurofizjologicznych zmian, które różnią się od prostej rizotomii i obejmują centralne zmiany w rdzeniu kręgowym, przynajmniej do przyśrodkowego aspektu LT. Jak już mówiliśmy, wtórne ośrodkowe zmiany plastyczne występują po odnerwieniu czuciowym do OUN, a zjawiska takie jak sensytyzacja ośrodkowa są powszechnie znane i mogą odpowiadać za zmiany pola recepcyjnego i modyfikacje progu czucia. Jednakże, awulsje korzeni nerwowych nadal posiadają cechy szczególne, do których należy anatomiczne odłączenie od zwojów czuciowych i uszkodzenie struktur rdzenia kręgowego, co prawdopodobnie odpowiada za ich unikalny obraz kliniczny. BPA wiąże się ze znacznie częstszym występowaniem bólu neuropatycznego w porównaniu z innymi neuropatiami obwodowymi, takimi jak polineuropatia cukrzycowa (11-26%) i schorzeniami OUN, takimi jak udar mózgu (8%) i stwardnienie rozsiane (55%). Dodatkowo, prezentuje wysoce oporny ból .

Korowe mechanizmy bólu

Niektórzy pacjenci, którzy cierpią z powodu awulsji splotu, odczuwają bolesne objawy i wrażenia ruchowe w dotkniętej kończynie. Zjawisko to nazywane jest fantomowym bólem kończyn (PLP) i występuje u 54-85% osób po amputacjach. Ból fantomowy kończyny występuje nie tylko po amputacji, ale również po uszkodzeniu nerwu (39,3% po BPA), uszkodzeniu rdzenia kręgowego oraz u około 20% dzieci z wrodzoną aplazją kończyn. Autoreprezentacja kończyny fantomowej może przypominać zdrowy człon lub naśladować obrazy samej kończyny z jej wcześniejszą chorobą. Te zjawiska są interpretowane jako reorganizacji struktur korowych związanych z regionów, które doznały awulsji lub amputacji. Te obszary korowe wydają się ulegać inwazji sąsiednich obszarów reprezentacyjnych, takich jak ten odpowiedzialny za wrażliwość języka. Co ciekawe, PLP występuje często po amputacji kończyn i BPA, ale jest rzadkie po zmianach anatomicznie ograniczonych do nerwów obwodowych, takich jak polineuropatia lub uszkodzenia korzeni nerwowych niezwiązane z awulsją.

Wyniki badań anatomicznych i klinicznych zostały przedstawione w celu powiązania mechanizmów PLP ze zmianami w obwodowym układzie nerwowym, takimi jak tworzenie się nerwiaków oraz obecność pocenia się i zwężenia naczyń krwionośnych na początku lub w trakcie objawów bólowych (manifestacje autonomicznego układu nerwowego). Do tej koncepcji przyczynia się również obecność mechanicznego, chemicznego i elektrycznego drażnienia w kikucie oraz poprawa obserwowana po znieczulających blokadach nerwów proksymalnych do kikuta z długotrwałą ulgą w bólu. Z drugiej strony, istnieją dowody przeciwko teorii obwodowej, sugerujące, że mechanizmy ośrodkowe odgrywają ważniejszą rolę w PLP związanym z BPA: brak poprawy bólu po rizotomii i/lub blokadzie układu autonomicznego w znieczuleniu, brak dystrybucji dermatomowej bólu i rzadkość PLP u dzieci poniżej 6 roku życia. Również inne dowody wzmacniają udział OUN w objawach PLP, takie jak długotrwały aspekt tej choroby, rozproszenie bólu z pierwotnego obszaru fantomowego do innych, uprzednio zdrowych obszarów ciała oraz zahamowanie bólu po terapeutycznej stymulacji struktur OUN.

Neuroplastyczność obejmuje cały układ nerwowy, zwłaszcza korę mózgową, która jest niezwykle ważna w przypadku BPA. Występuje stała neuroplastyczność i rearanżacja korowych map reprezentacji w obszarach korowych i podkorowych. Obszary dotknięte deafferentacją zwykle ulegają zmianom korowym i podkorowym, które występują zarówno bezpośrednio po urazie, jak i stopniowo rozwijają się w czasie. Obszary te zwykle doznają redukcji reprezentacji korowej, podczas gdy sąsiadujące z nimi obszary, które utrzymują wejściowe bodźce aferentne, powiększają swoje pola recepcyjne. Na przykład, Merzenich zaobserwował, że po przecięciu nerwu pośrodkowego u małp sów i wiewiórek, korowa reprezentacja grzbietu ręki promieniowej oraz cyfr 1, 2 i 3, w połączeniu z reprezentacją łokciowej graniczącej z gładką powierzchnią skóry, rozszerzyła się na obszary korowe, które wcześniej reprezentowały powierzchnię skóry unerwioną przez nerw pośrodkowy, a które zostały wyciszone po przecięciu nerwu. Melzack postulował, że nieprawidłowa aktywność obwodów neuronalnych mózgu jest związana z odczuwaniem kończyn fantomowych. Badania z użyciem przezczaszkowej stymulacji magnetycznej wykazały, że mięśnie zlokalizowane w pobliżu kikuta po amputacji prezentowały wyższe amplitudy motorycznych potencjałów wywołanych niż homologiczne mięśnie po stronie nieuszkodzonej. Stwierdzono również zwiększony przepływ krwi w okolicach skroniowych, ciemieniowych i czołowych mózgu u pacjentów z ciężkim kryzysem PLP. Wyniki te stanowią pewne wsparcie dla wniosku, że istnieje związek pomiędzy wielkością reorganizacji korowej a wielkością PLP. Istnieją dowody na to, że PLP jest związane z predyspozycją genetyczną połączoną z wcześniejszą ekspozycją środowiskową na doznania bólowe. Dobrym tego przykładem jest niezwykle niska częstość występowania PLP u dzieci z agenezją kończyn oraz fakt, że połowa dzieci, które doznały amputacji przed ukończeniem szóstego roku życia, miała odczucia fantomowe. Inne ważne dowody sugerują, że przeszłe bolesne doświadczenia w dotkniętej kończynie predysponują jednostkę do rozwoju PLP po amputacji. Ból przed amputacją został powiązany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia PLP. Dotyczy to szczególnie populacji dziecięcej i osób po amputacjach naczyniowych. Jednakże, związek pomiędzy bólem przed amputacją a PLP nie jest liniowy i może nie pozostać obecny, gdy pacjenci są śledzeni przez dłuższy okres czasu.

Falconer opisał, że ból fantomowy kończyny nie ulega istotnej poprawie po zabiegach w obwodowym układzie nerwowym (rhizotomia), natomiast ulega poprawie po zabiegach centralnych (cordotomia i DREZ). W przeciwieństwie do rizotomii, podczas operacji DREZ neurochirurdzy wykorzystują bruzdę tylno-boczną jako punkt orientacyjny w celu uzyskania dostępu do stref wejścia do korzeni i wykonują zmiany prądem o częstotliwości radiowej podłużnie kilka segmentów powyżej i poniżej miejsca awulsji. Z drugiej strony, w przypadku zabiegu kordotomii, elektrodę umieszcza się przed więzadłem zębatym, gdzie znajduje się droga rdzeniowo-wzgórzowa. Co ciekawe, DREZtomia zapewniła znaczącą długoterminową poprawę w zakresie bólów fantomowych kończyn i bólów związanych z BPA. Ponadto, u pacjentów, którzy cierpieli z powodu awulsji splotu ramiennego (BPA) związanych z traumatyczną amputacją, odnotowano trwałą 70% poprawę w natężeniu bólu u 66,7% pacjentów, którzy przeszli operację DREZ. Podobne wyniki uzyskano po tym samym zabiegu u chorych z BPA, u których wykonano amputację kończyny w celu uśmierzenia opornego bólu, co sugeruje, że pozytywne wyniki po tratotomii Lissauera są niezależne od czasu, w którym doszło do amputacji. Efekty operacji DREZ opierają się na eliminacji nadaktywnych neuronów w PHSC. Niektórzy autorzy twierdzą, że w odniesieniu do klastrów fenotypu bólu BPA, ból napadowy jest bardziej związany z nadaktywnymi neuronami w PHSC, a ból ciągły odnosi się szczególnie do struktur nadrdzeniowych. Jest to być może powód, dla którego DREZtomia okazała się bardziej skuteczna w zwalczaniu bólu napadowego niż ciągłego po BPA. W przeciwieństwie do tego, elektryczna stymulacja kory ruchowej (z elektrodami zewnątrzoponowymi w okolicy zakrętu przedśrodkowego) wykazała lepsze wyniki w przypadku ciągłego bólu po BPA, być może dlatego, że moduluje struktury nadrdzeniowe i ma zstępujący efekt hamujący na pozostałe po awulsji komórki PHSC. Dlatego wydaje się, że pacjenci z BPA odnoszą większe korzyści z procedur, które są ukierunkowane na struktury w PHSC i inne struktury OUN niż procedury obwodowe, zwłaszcza gdy istnieją dowody na towarzyszące PLP. Jest to kolejne wsparcie dla idei, że pacjenci z BPA mają bardziej złożony i oporny na leczenie zespół bólowy w porównaniu z neuropatiami ściśle obwodowymi, a centralne mechanizmy, inne niż centralna sensytyzacja, prawdopodobnie odgrywają rolę w jego genezie i utrzymaniu.

Jeśli chodzi o terapie farmakologiczne, brakuje opartego na dowodach leczenia NeP w BPA, podobnie jak w przypadku neuropatii pourazowych. Ostatnia metaanaliza nie wykazała wyraźnych korzyści ze stosowania leków przeciwdepresyjnych, przeciwdrgawkowych ani żadnej innej klasy leków (inhibitor NMDA, kannabinoidy). Jedynie opioidy wykazały pewien pozytywny (słaby) efekt, z liczbą potrzebną do leczenia wahającą się od 2,7 do 36 .

Podsumowanie

Ból jest częstym objawem po BPI, dotykającym od 71% do 78% pacjentów. W większości z tych przypadków (67%) ból ma charakter głównie neuropatyczny. Jednakże, gdy analizuje się pacjentów z samym BPA, ból jest złowieszczy i wysoce oporny na zwykłe leczenie. Prawdopodobnie BPA wpływa głównie na struktury OUN, które mogą podlegać wpływom PNS, dając początek mieszanemu neuropatycznemu zespołowi bólowemu z głównymi komponentami ośrodkowymi.

BPA prowadzi do specyficznych zmian patologicznych, które różnią się od zmian obserwowanych w rizotomii i innych ściśle „obwodowych” neuropatiach. Avulsje uszkadzają część rdzenia kręgowego (LT, PHSC i prawdopodobnie część powięzi grzbietowo-bocznej), co prowadzi do początkowego zmniejszenia aktywności neuronów powierzchownych i substantia gelatinosa, a następnie późnego pojawienia się wzmożonej aktywności wysokoczęstotliwościowej w głębszych warstwach PHSC (lamina V). Zaburzenia obejmują również ektopową aktywność neuronów i sensytyzację ośrodkową. Klinicznie pacjenci mogą prezentować się z silnym piekącym bólem napadowym, często zlokalizowanym w obszarach poza zajętymi korzeniami nerwowymi i często związanym z PLP, który może występować po zmianach w OUN. Zmiany te sugerują, że u pacjentów z BPA zmiany dotyczą zarówno ośrodkowych, jak i obwodowych komponentów neuronalnych, prowadząc do mieszanego zespołu bólu neuropatycznego, co może tłumaczyć niektóre z jego cech.

Ból BPA jest w dużej mierze oporny na typowe leczenie farmakologiczne i jest często leczony technikami neuromodulacyjnymi i neuroablacyjnymi ze zmiennym powodzeniem. Szersze zrozumienie jego mechanizmów, w szczególności uwzględnienie specyfiki zespołów bólowych dotyczących związanych z nimi zmian ośrodkowych, utoruje drogę do bardziej precyzyjnego postępowania z pacjentami z BPA.