Atorvastatin 10mg Film-coated Tablets (PL 0142/1170)

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, Inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA05

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Triglicerydy i cholesterol w wątrobie są włączane do lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteina o małej gęstości (LDL) powstaje z VLDL i jest katabolizowana głównie przez receptor o dużym powinowactwie do LDL (receptor LDL).

Atorwastatyna obniża stężenie cholesterolu i lipoprotein w surowicy krwi poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, a następnie biosyntezy cholesterolu w wątrobie oraz zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórek w celu zwiększenia wychwytu i katabolizmu LDL.

Atorwastatyna zmniejsza produkcję LDL i liczbę cząstek LDL. Atorwastatyna powoduje głęboki i trwały wzrost aktywności receptorów LDL w połączeniu z korzystną zmianą jakości krążących cząstek LDL. Atorwastatyna jest skuteczna w zmniejszaniu stężenia LDL-C u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, populacji, która zwykle nie reaguje na produkty lecznicze obniżające stężenie lipidów.

Wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego C (30% – 46%), LDL-C (41% – 61%), apolipoproteiny B (34% – 50%) i triglicerydów (14% – 33%), powodując jednocześnie zmienne zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1 w badaniu zależności od dawki. Wyniki te są zgodne u pacjentów z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, nierodzinnymi postaciami hipercholesterolemii i hiperlipidemią mieszaną, w tym u pacjentów z cukrzycą nieinsulinozależną.

Zmniejszenie stężenia całkowitego C, LDL-C i apolipoproteiny B zostało udowodnione w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

W wieloośrodkowym 8-tygodniowym otwartym badaniu z opcjonalną fazą przedłużenia o zmiennej długości, do badania włączono 335 pacjentów, z których 89 zostało zidentyfikowanych jako pacjenci z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. U tych 89 pacjentów średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wyniosło około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL), wpływ intensywnego obniżania stężenia lipidów za pomocą atorwastatyny w dawce 80 mg i standardowego stopnia obniżania stężenia lipidów za pomocą prawastatyny w dawce 40 mg na miażdżycę naczyń wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), podczas angiografii, u pacjentów z chorobą wieńcową. W tym randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym, IVUS wykonano na początku i po 18 miesiącach u 502 pacjentów. W grupie atorwastatyny (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany, od linii podstawowej, w całkowitej objętości miażdżycy (pierwotne kryterium badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie atorwastatyny i +2,7% (p=0,001) w grupie prawastatyny (n=249). W porównaniu z prawastatyną efekt atorwastatyny był istotny statystycznie (p=0,02). W tym badaniu nie badano wpływu intensywnego obniżania stężenia lipidów na punkty końcowe związane z układem sercowo-naczyniowym (np. konieczność rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego bez zgonu, zgon z przyczyn wieńcowych).

W grupie atorwastatyny stężenie LDL-C zostało zmniejszone do średnio 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) z wyjściowego 3,89 mmol/L ± 0.7 (150 mg/dL ± 28), a w grupie pravastatyny LDL-C został obniżony do średnio 2,85 mmol/L ± 0,7 (110mg/dL ± 26) z wyjściowych 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). Atorwastatyna również znacząco zmniejszyła średnie stężenie TC o 34,1% (pravastatyna: -18,4%, p<0,0001), średnie stężenie TG o 20% (pravastatyna: -6,8%, p<0,0009) i średnie stężenie apolipoproteiny B o 39,1% (pravastatyna: -22,0%, p<0,0001). Atorwastatyna zwiększała średnią wartość HDL-C o 2,9% (pravastatyna: +5,6%, p=NS). Stwierdzono 36,4% średnie zmniejszenie CRP w grupie atorwastatyny w porównaniu do 5,2% zmniejszenia w grupie prawastatyny (p<0,0001).

Wyniki badania uzyskano dla dawki 80 mg. Dlatego nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.

Profile bezpieczeństwa i tolerancji w obu grupach leczenia były porównywalne.

W tym badaniu nie badano wpływu intensywnego obniżania stężenia lipidów na główne punkty końcowe związane z układem sercowo-naczyniowym. Dlatego znaczenie kliniczne tych wyników badań obrazowych w odniesieniu do pierwotnej i wtórnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych jest nieznane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL atorwastatynę w dawce 80 mg oceniano u 3 086 pacjentów (atorwastatyna n=1 538; placebo n=1 548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał serca bez załamka Q lub niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w ostrej fazie po przyjęciu do szpitala i trwało ono przez okres 16 tygodni. Leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg/dobę wydłużyło czas do wystąpienia połączonego pierwszorzędowego punktu końcowego, zdefiniowanego jako zgon z jakiejkolwiek przyczyny, MI bez zgonu, zatrzymanie krążenia po reanimacji lub dławica piersiowa z dowodami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagającego hospitalizacji, wykazując zmniejszenie ryzyka o 16% (p=0,048). Wynikało to głównie z 26% redukcji ponownej hospitalizacji z powodu dusznicy bolesnej z dowodami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). Pozostałe drugorzędowe punkty końcowe same w sobie nie osiągnęły istotności statystycznej (ogółem: placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z tym, co opisano w punkcie 4.8.

Prewencja choroby sercowo-naczyniowej

Wpływ atorwastatyny na śmiertelną i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacjenci mieli nadciśnienie tętnicze, byli w wieku 40-79 lat, nie przebyli wcześniej zawału serca ani nie byli leczeni z powodu dławicy piersiowej i mieli stężenie TC ≤6,5 mmol/L (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów występowały co najmniej 3 z predefiniowanych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męska, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, CHD u krewnego pierwszego stopnia w wywiadzie, TC:HDL-C >6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory serca, wcześniejsze zdarzenie mózgowo-naczyniowe, specyficzna nieprawidłowość EKG, białkomocz/albuminuria. Nie u wszystkich włączonych do badania pacjentów oceniano wysokie ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego.

Pacjenci byli leczeni przeciwnadciśnieniowo (schemat oparty na amlodypinie lub atenololu) i albo atorwastatyną 10mg dziennie (n=5 168) albo placebo (n=5 137).

Efekt bezwzględnego i względnego zmniejszenia ryzyka atorwastatyny był następujący:

1W oparciu o różnicę w częstości zdarzeń surowych występujących w okresie obserwacji o medianie 3,3 roku.

CHD = choroba wieńcowa; MI = zawał mięśnia sercowego.

Śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie były istotnie zmniejszone (185 vs. 212 zdarzeń, p=0,17 i 74 vs. 82 zdarzenia, p=0,51). W analizach podgrup według płci (81% mężczyzn, 19% kobiet) korzystny efekt atorwastatyny zaobserwowano u mężczyzn, ale nie udało się go ustalić u kobiet, prawdopodobnie z powodu małej częstości zdarzeń w podgrupie kobiet. Śmiertelność ogólna i z przyczyn sercowo-naczyniowych była liczbowo wyższa u pacjentów płci żeńskiej (38 vs. 30 i 17 vs. 12), ale nie było to istotne statystycznie. Stwierdzono istotną interakcję leczenia w zależności od wyjściowej terapii przeciwnadciśnieniowej. Pierwszorzędowy punkt końcowy (śmiertelna CHD plus nieśmiertelny MI) był istotnie zmniejszony przez atorwastatynę u pacjentów leczonych amlodypiną (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale nie u pacjentów leczonych atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Wpływ atorwastatyny na śmiertelną i niezakończoną zgonem chorobę sercowo-naczyniową oceniano również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, bez wcześniejszej historii choroby sercowo-naczyniowej oraz z LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) i TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). U wszystkich pacjentów występował co najmniej 1 z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatia, mikroalbuminuria lub makroalbuminuria.

Pacjenci byli leczeni albo atorwastatyną w dawce 10 mg dziennie (n=1 428) albo placebo (n=1 410) przez medianę obserwacji wynoszącą 3,9 roku.

Efekt bezwzględnego i względnego zmniejszenia ryzyka atorwastatyny był następujący:

1W oparciu o różnicę w częstości zdarzeń surowych występujących w okresie obserwacji o medianie 3,9 roku.

AMI = ostry zawał mięśnia sercowego; CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe; CHD = choroba wieńcowa; MI = zawał mięśnia sercowego; PTCA = przezskórna transluminalna angioplastyka wieńcowa.

Nie było dowodów na różnicę w efekcie leczenia w zależności od płci, wieku lub wyjściowego stężenia LDL-C u pacjenta. Zaobserwowano korzystny trend dotyczący śmiertelności (82 zgony w grupie placebo vs. 61 zgonów w grupie atorwastatyny, p=0,0592).

Powtórny udar mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na udar mózgu u 4 731 pacjentów, u których w ciągu poprzedzających 6 miesięcy wystąpił udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (TIA) i u których w wywiadzie nie stwierdzono choroby wieńcowej serca (CHD). Pacjenci byli w 60% mężczyznami, w wieku 21-92 lat (średnia wieku 63 lata) i mieli średnie wyjściowe stężenie LDL wynoszące 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnia wartość LDL-C wynosiła 73 mg/dl (1,9 mmol/l) podczas leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) podczas leczenia placebo. Mediana obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci śmiertelnego lub niezakończonego zgonem udaru mózgu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po dostosowaniu do czynników wyjściowych) w porównaniu z placebo. Śmiertelność z wszystkich przyczyn wynosiła 9,1% (216/2 365) w przypadku atorwastatyny w porównaniu z 8,9% (211/2 366) w przypadku placebo.

W analizie post-hoc, atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszyła częstość występowania udaru niedokrwiennego (218/2,365, 9,2% vs. 274/2,366, 11,6%, p=0,01) i zwiększyła częstość występowania udaru krwotocznego (55/2,365, 2,3% vs. 33/2,366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu z placebo.

– Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy weszli do badania z wcześniejszym udarem krwotocznym (7/45 dla atorwastatyny versus 2/48 dla placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a ryzyko udaru niedokrwiennego było podobne między grupami (3/45 dla atorwastatyny versus 2/48 dla placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

– Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy weszli do badania z wcześniejszym zawałem lakunarnym (20/708 dla atorwastatyny versus 4/701 dla placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale ryzyko udaru niedokrwiennego było również zmniejszone u tych pacjentów (79/708 dla atorwastatyny versus 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Jest możliwe, że ryzyko netto udaru mózgu jest zwiększone u pacjentów z przebytym zawałem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę.

Śmiertelność z wszystkich przyczyn wynosiła 15,6% (7/45) dla atorwastatyny w porównaniu z 10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym. Śmiertelność z wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) dla atorwastatyny w porównaniu z 9,1% (64/701) dla placebo w podgrupie pacjentów z wcześniejszym zawałem lakunarnym.

Populacja pediatryczna

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u pacjentów pediatrycznych w wieku 6-17 lat

U dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l przeprowadzono 8-tygodniowe, otwarte badanie oceniające farmakokinetykę, farmakodynamikę oraz bezpieczeństwo i tolerancję atorwastatyny. Do badania zakwalifikowano 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. Kohorta A obejmowała 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat, w stadium 1 wg Tannera. Kohorta B obejmowała 24 dzieci w wieku od 10 do 17 lat i w stadium Tannera ≥2.

Dawka początkowa atorwastatyny wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do żucia w kohorcie A i 10 mg na dobę w postaci tabletki w kohorcie B. Dawkę atorwastatyny można było podwoić, jeśli uczestnik nie osiągnął docelowej wartości LDL-C <3.35 mmol/l w Tygodniu 4 i jeśli atorwastatyna była dobrze tolerowana.

Średnie wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B zmniejszyły się do Tygodnia 2 wśród wszystkich uczestników.

W przypadku uczestników, których dawka została podwojona, dodatkowe spadki zaobserwowano już po 2 tygodniach, przy pierwszej ocenie, po eskalacji dawki. Średnie procentowe zmniejszenia parametrów lipidowych były podobne w obu kohortach, niezależnie od tego, czy uczestnicy pozostali przy dawce początkowej, czy podwoili dawkę początkową. W tygodniu 8, średnio, zmiana procentowa od linii podstawowej w LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30%, w całym zakresie ekspozycji.

W drugim otwartym badaniu z pojedynczym ramieniem, 271 dzieci z HeFH płci męskiej i żeńskiej w wieku od 6 do 15 lat zostało włączonych do badania i było leczonych atorwastatyną przez okres do trzech lat. Włączenie do badania wymagało potwierdzenia występowania HeFH i wyjściowego stężenia LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl). Do badania włączono 139 dzieci w stadium rozwoju Tannera 1 (ogólnie w wieku od 6 do 10 lat). Dawkowanie atorwastatyny (raz na dobę) rozpoczęto od 5 mg (tabletka do żucia) u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dzieci w wieku 10 lat i starsze rozpoczynano od dawki 10 mg atorwastatyny (raz na dobę). Wszystkie dzieci mogły miareczkować do większych dawek w celu osiągnięcia docelowej wartości < 3,35 mmol/l LDL-C. Średnia ważona dawka dla dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, a średnia ważona dawka dla dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 23,9 mg.

Średnia (+/- SD) wartość wyjściowa LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/L, co stanowiło około 233 (48) mg/dl. Ostateczne wyniki przedstawiono w tabeli 3 poniżej.

Dane są zgodne z brakiem wpływu leku na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, masa ciała, BMI, stadium Tannera, ocena ogólnego dojrzewania i rozwoju dokonana przez badacza) u dzieci i młodzieży z HeFH otrzymujących leczenie atorwastatyną w ciągu 3 lat badania. Nie odnotowano ocenianego przez badacza działania leku na wzrost, masę ciała, BMI w zależności od wieku lub płci podczas poszczególnych wizyt.

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u pacjentów pediatrycznych w wieku 10-17 lat

W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu, po którym nastąpiła faza badania otwartego, 187 chłopców i dziewcząt postmenarchalnych w wieku 10-17 lat (średni wiek 14.1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią było randomizowanych do atorwastatyny (n=140) lub placebo (n=47) przez 26 tygodni, a następnie wszyscy otrzymywali atorwastatynę przez 26 tygodni. Dawka atorwastatyny (raz dziennie) wynosiła 10 mg przez pierwsze 4 tygodnie i była zwiększana do 20 mg, jeśli poziom LDL-C wynosił >3,36 mmol/l. Atorwastatyna znacząco zmniejszyła stężenie w osoczu całkowitego C, LDL-C, triglicerydów i apolipoproteiny B podczas 26-tygodniowej fazy podwójnie ślepej próby. Średnia osiągnięta wartość LDL-C wynosiła 3,38 mmol/L (zakres: 1,81-6,26 mmol/L) w grupie atorwastatyny w porównaniu do 5,91 mmol/L (zakres: 3,93-9,96 mmol/L) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej fazy podwójnie ślepej próby.

Dodatkowe badanie pediatryczne atorwastatyny w porównaniu z kolestypolem u pacjentów z hipercholesterolemią w wieku 10-18 lat wykazało, że atorwastatyna (N=25) powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0.05) w porównaniu z kolestypolem (N=31).

Badanie typu compassionate use u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) obejmowało 46 pacjentów pediatrycznych leczonych atorwastatyną miareczkowaną w zależności od odpowiedzi na leczenie (niektórzy uczestnicy otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę). Badanie trwało 3 lata: LDL-cholesterol został obniżony o 36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z zastosowaniem atorwastatyny u dzieci w wieku od 0 do mniej niż 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii oraz u dzieci w wieku od 0 do mniej niż 18 lat w leczeniu homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania w pediatrii).

.