Zwykłe podejście do leczenia chorób przewlekłych polega na zwiększaniu dawki leków lub dodawaniu do terapii nowych leków w miarę nasilania się objawów. POChP nie jest wyjątkiem, a wytyczne zalecają wprowadzenie wziewnych glikokortykosteroidów (ICS), gdy FEV1 spada poniżej 50% wartości przewidywanej.1,2 Oczywiście wytyczne opierają się na najlepszych dostępnych dowodach, a badania takie jak ISOLDE wykazały, że flutikazon (FLU) 500mg/12h był w stanie znacząco zmniejszyć liczbę zaostrzeń u pacjentów z FEV13 W odniesieniu do tych wyników należy poczynić dwie obserwacje: (a) zaostrzenia były również zmniejszone u pacjentów z FEV1>50%; w rzeczywistości redukcja była nawet większa, z 0,92 epizodów/rok w grupie placebo do 0,67 z FLU, redukcja o 27%, nieistotna z powodu małej liczby epizodów i braku wystarczającej mocy statystycznej, w porównaniu z redukcją o 16% u pacjentów z FEV1p

=.022, dzięki większej liczbie epizodów)3; (b) liczby te są wynikiem średnim dla całej populacji i nie wiemy, czy są chorzy, u których redukcja jest bardzo istotna, a inni, u których nie występuje, co jest faktem kluczowym przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych z każdym konkretnym pacjentem w naszej codziennej praktyce.

W przypadku stosowania ICS w POChP kluczowa jest identyfikacja respondentów. Oporność zapalenia neutrofilowego typowego dla POChP na działanie kortykosteroidów jest doskonale opisana.4 Ponadto inaktywacja deacetylazy histonowej w POChP jest dodatkowym mechanizmem oporności na ICS.5 POChP jest jednak swego rodzaju workiem szmacianym, w którym wszystko się udaje,6 a nieokreślona definicja FEV1/FVC7 Od początku lat 90. wiemy, że chorzy na POChP, którzy prezentują dodatni test z bronchodilatorem (BT), reagują z większą częstością i intensywnością na ICS.8,9 Późniejsze badania potwierdziły tę obserwację10,11 i rozszerzyły ją na ICS stosowane w połączeniu z długo działającym beta-adrenolitykiem (LABA).12 Związek, który łączy BT z odpowiedzią na ICS, jest widoczny we wzorcach zapalenia związanych z odpowiedzią na bronchodilatator. U pacjentów z dodatnim BT występuje większe zapalenie oskrzeli wywołane przez eozynofile w porównaniu z pacjentami bez nawrotu choroby13 , a eozynofile są wyjątkowo wrażliwe na działanie kortykosteroidów. Podobnie Leuppi i wsp.14 wykazali, że wśród ich pacjentów z POChP tylko chorzy z nadreaktywnością oskrzeli rozpoznaną na podstawie dodatniego testu prowokacji z mannitolem odpowiedzieli na 3-miesięczne leczenie ICS. Wykazano, że inny marker zapalenia eozynofilowego w POChP, taki jak frakcja wydychanego tlenku azotu (FeNO), jest związany z odpowiedzią na ICS, zarówno w funkcji płuc, jak i w zdolności do wysiłku oraz w objawach ze strony układu oddechowego.15-17 Wykazano nawet, że prawidłowe stężenie FeNO w POChP ma negatywną wartość predykcyjną dla odpowiedzi klinicznej na ICS wynoszącą 87%.16 Biorąc pod uwagę te wyniki, nieuniknione jest pytanie: jak to możliwe, aby przepisywać ICS w dużych dawkach na czas nieokreślony u chorych na POChP, z których większość jest w podeszłym wieku, wielu jest wielolekowych, a niektórzy są nawet słabi, bez uprzedniego potwierdzenia lub sprawdzenia, czy odpowiedzą na leczenie? Czy nie powinniśmy próbować na wszelkie sposoby upewnić się, że nasz pacjent odniesie jakąś korzyść z ICS, zanim przepiszemy mu je tylko dlatego, że ma FEV118 i że przyczyniają się one do wysokich kosztów leczenia POChP.19 Mamy coraz więcej prostych strategii identyfikacji osób reagujących na ICS: wcześniejsza astma w wywiadzie, atopia, dodatni BT, nadreaktywność oskrzeli, wysoki FeNO, eozynofilia w plwocinie. Prawdopodobnie żaden z nich nie jest w 100% czuły lub swoisty, ale włączenie ich wszystkich lub kilku do oceny klinicznej pozwoliłoby na znacznie lepsze przepisywanie tych leków, które są niezastąpioną pomocą w leczeniu tych, którzy reagują na leczenie lub mogą być wrogiem dla tych, którzy nie reagują.

W tym miejscu należy przypomnieć, dlaczego BT został odrzucony jako test o wartości prognostycznej w POChP. Większość winy leży po stronie badania opublikowanego przez Calverley i wsp.20 z danymi pochodzącymi z przesiewowego badania ISOLDE. Ostateczny wniosek, po tym jak pacjenci przeszli 3 BT w ciągu 2 miesięcy, był taki, że klasyfikowanie pacjentów jako pozytywnych lub negatywnych na podstawie BT nie było wiarygodne. Ale jeśli spojrzymy na projekt, widzimy trzy krytyczne punkty: (a) pacjenci z odwracalnością wyższą niż 10% w pierwszym BT zostali wykluczeni, co oznacza, że najbardziej odwracalni pacjenci zostali wykluczeni, a zatem wyniki nie mogą być ekstrapolowane na wszystkie przypadki POChP; (b) 3 BT zostały wykonane z różnymi protokołami, dlatego nie powinno być tak dziwne, aby znaleźć różne wyniki; i (c) większość pacjentów prezentowała odwracalność zbliżoną do punktu odcięcia (+12%), dlatego zmienność samego pomiaru może oznaczać, że jednego dnia test jest pozytywny (np.np. +12,2%), a następnego jest negatywny (np. +11,8%), co w żaden sposób nie oznacza, że odwracalność uległa zmianie klinicznej. Badanie to wskazuje, że nie powinniśmy używać zmiennej ciągłej (odwracalność) jako zmiennej kategorycznej (pozytywna lub negatywna). Zamiast tego ważna jest jej wielkość. W rzeczywistości ostatnie badanie wykazuje doskonałą korelację między odpowiedzią na BT a wzrostem FEV1 po 3 miesiącach leczenia ICS plus LABA.21

Jak doszliśmy do tej sytuacji? Przez fałszywe uproszczenie. Przeszliśmy od „blue bloater”, „pink puffer”, bronchiolitis palacza, astmatycznego zapalenia oskrzeli, bronchiectasis u palaczy itd. do unitarnej koncepcji POChP jako post-bronchodilatorowej FEV1/FVC22 Obserwowaliśmy, jak POChP rozwinięta przez niektórych młodych astmatyków bardzo różniła się od POChP rozwiniętej przez nie-astmatyków. Ta pierwsza miała większą nadreaktywność oskrzeli, większe stężenie immunoglobuliny E, większą częstość dodatnich BT i wiązała się z częstszym alergicznym nieżytem nosa i świszczącym oddechem. To właśnie to, co później określono jako zespół nakładania się astmy i POChP7,23 u chorych z FEV1/FVCI po rozkurczu oskrzeli, u których komponenta astmatyczna jest wyraźna, wcześniejsze wprowadzenie ICS może być uzasadnione”.24 Koncepcja POChP jako choroby opornej na ICS doprowadziła nas do błędnej koncepcji stosowania jak największej dawki. Oporność na kortykosteroidy nie jest problemem dawki, ale rodzaju zapalenia i w rzeczywistości nie ma badań wykazujących lepsze wyniki kliniczne przy stosowaniu większych dawek ICS. Wyniki badań przeprowadzonych w USA z FLU w dawce 250mg/12h (jest to dawka zaakceptowana przez Food and Drug Administration do leczenia POChP w USA)25 są doskonale równoważne z wynikami badań europejskich z FLU w dawce 500mg/12h26. Co więcej, w niedawnym przeglądzie systematycznym nie stwierdzono zależności między skromnymi korzyściami klinicznymi wynikającymi ze stosowania ICS w POChP (zgodnie z definicją autorów) a ciężkością obturacji.27

W związku z tym nadszedł czas na zmianę paradygmatu z obecnego „ICS w dużych dawkach u wszystkich chorych na POChP z przekroczeniem FEV1), niezależnie od FEV1”. Oznacza to przejście od wskazań według ciężkości choroby do wskazań według fenotypu.28-31 Jest oczywiste, że będzie to wymagało dodatkowego wysiłku ze strony specjalisty, ale dla naszych pacjentów niewątpliwie będzie tego warte.

Na koniec, dla zwolenników medycyny opartej na dowodach, przypomnę wyniki randomizowanego badania klinicznego, w którym porównywano wyniki leczenia ICS u chorych na POChP w zależności od tego, czy było ono wymagane zgodnie z wytycznymi (British Thoracic Society, w zasadzie takie samo jak GOLD), czy zgodnie z profilem zapalenia eozynofilowego w indukowanej plwocinie (podawanie ICS tylko tym chorym, u których stężenie eozynofilów było wysokie). Pod koniec roku obserwacji pacjenci leczeni ICS w zależności od stężenia eozynofilów mieli znacznie mniej zaostrzeń i hospitalizacji niż ci leczeni ściśle według wytycznych.32 Dane są oczywiste: leczenie według fenotypu wygrywa o milę nad leczeniem według ciężkości. Jedyną opcją, jaka nam pozostała, jest zmiana wytycznych. Miejmy nadzieję, że światło rozsądku i dowody naukowe poprowadzą naszych liderów podczas tworzenia nowych wytycznych leczenia POChP.