Do tej pory reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego na heparyny opisywano bardzo rzadko. W piśmiennictwie odnaleziono 9 udokumentowanych przypadków reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego na heparyny (tab. III). Niestety, tylko w 5 z tych przypadków wykonano wystarczające badania alergologiczne sugerujące nadwrażliwość alergiczną IgE-zależną.
Opracowanie alergologiczne reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego na heparyny polega na wykonaniu nakłuć skóry i śródskórnych testów heparynowych z odczytem po 15 do 20 minutach. Swoistość testów skórnych z heparyną wydaje się być wysoka, jeśli zastosowano wyraźnie niedrażniące stężenia heparyny, natomiast czułość tej procedury badawczej jest w dużej mierze nieznana. Ogólnie rzecz biorąc, niższe stężenia heparyny (tj. wyższe rozcieńczenia) zwiększają swoistość, ale mogą zmniejszać czułość testu. Dlatego jako pierwsze stężenie przesiewowe w kierunku nadwrażliwości na heparynę zaleca się stosowanie nierozcieńczonych roztworów heparyny terapeutycznej odpowiednio do testów nakłuć i rozcieńczenia 1:10 do testów śródskórnych.
Przy zastosowaniu takiego podejścia, tj. nierozcieńczonych stężeń heparyny terapeutycznej do testów nakłuć i rozcieńczenia 1:10 do testów śródskórnych, reakcje typu natychmiastowego mogą być obserwowane w maksymalnie 10% przypadków. Reakcje te nie powinny być naiwnie interpretowane jako dowód alergii IgE-mediowanej, ponieważ mogą być spowodowane nieswoistym, indukowanym heparyną uwalnianiem histaminy. Te fałszywie dodatnie reakcje należy odróżnić od niezwykle rzadkich reakcji alergicznych typu natychmiastowego za pomocą szerzej zakrojonych testów skórnych z zastosowaniem kolejnych serii rozcieńczeń (1:100, 1:1.000, 1:10.000). W prawdziwych reakcjach alergicznych te niższe stężenia powinny nadal dawać wyniki dodatnie.
W przedstawionym przypadku u prezentowanego pacjenta stwierdzono dodatnie wyniki testów skórnych aż do rozcieńczenia enoksaparyny 1:10.000, co sugeruje alergię IgE-zależną. Preparat enoksaparyny użyty do testów skórnych składał się z enoksaparyny i aqua bez dalszych dodatków. Ponadto, obserwowana reaktywność krzyżowa w całym panelu badanych preparatów heparyny pochodzących od różnych producentów wykluczyła przyczynową rolę zanieczyszczeń lub środków konserwujących dodawanych do niektórych produktów, takich jak metabisiarczyn sodu, alkohol benzylowy lub chlorokrezol. BAT zaproponowano jako metodę uzupełniającą do diagnostyki in vitro alergii na heparynę. Jednak do chwili obecnej wyniki tych autorów nie zostały potwierdzone w dalszych publikacjach. Co więcej, zarówno nam, jak i innym grupom z doświadczeniem w dziedzinie alergii na heparynę wielokrotnie nie udało się wykryć uczulenia na heparynę za pomocą BAT.
Harr i wsp. rozpoznali IgE-zależną alergię na dalteparynę wstrzykiwaną s.c. na podstawie dodatnich testów skórnych i śródskórnych u pacjenta z uogólnioną pokrzywką, której towarzyszyły nudności i łagodna duszność. Zaskakujące jest to, że UFH ujemny w testach skórnych był tolerowany w teście prowokacji i.v. Van Zuuren opisał przypadek pacjenta, u którego wystąpiły miejscowe reakcje pokrzywkowe w miejscach wstrzyknięcia nadroparyny, a następnie uogólniona pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i zapaść. Zgłosili oni reaktywność krzyżową z enoksaparyną negatywną w testach skórnych, ponieważ w teście prowokacji podskórnej wystąpiła uogólniona pokrzywka. Berkun i współpracownicy przedstawili przypadek pacjenta z nawracającą anafilaksją wywołaną przez heparynę podczas hemodializy z hipotensją i utratą przytomności, potwierdzoną dodatnimi śródskórnymi testami skórnymi z UFH i LMWH. Godzinę po epizodzie anafilaktycznym wywołanym heparyną oznaczono podwyższony poziom tryptazy w surowicy za pomocą enzymatycznego testu immunosorbcyjnego, który powrócił do normy w ciągu 24 godzin. Dawniej anafilaksję alergiczną na preparaty heparyny przypisywano zanieczyszczeniom białkowym pochodzenia zwierzęcego podczas nieoptymalnych procesów produkcyjnych, mianowicie w przypadku preparatów heparyny pochodzących z jelit świńskich.
Niealergiczna anafilaksja związana z heparyną może być spowodowana bezpośrednim uwalnianiem histaminy z komórek tucznych i bazofilów przez niespecyficzne wiązanie zanieczyszczeń lub pośrednio przez aktywację dopełniacza/kininy. W 2008 roku udowodniono, że nadsiarczan chondroityny i siarczan dermatanu są zanieczyszczeniami heparyny w serii pacjentów z reakcjami anafilaktycznymi. Oversulfated chondroitin sulfate activates the kallikrein-kininin system with generation of bradykinin and activation of the potent anaphylatoxins C3a and C5a both leading to anaphylaxis symptoms.
W przypadku konieczności terapeutycznej natychmiastowej antykoagulacji u naszego pacjenta konieczne jest ścisłe unikanie wszystkich heparyn. Alternatywnie może on otrzymać hirudyny lub bezpośrednie inhibitory trombiny, które mają zupełnie inną strukturę molekularną niż polisacharydy heparyny. Argatroban jako kompetycyjny inhibitor trombiny jest małą cząsteczką o masie cząsteczkowej 500 kDa. Podawany jest w postaci ciągłego wlewu dożylnego, dzięki czemu okres półtrwania w osoczu wynosi 45 minut, co można monitorować za pomocą czasu tromboplastyny. Jest on dopuszczony do stosowania w leczeniu i zapobieganiu zakrzepicy związanej z HIT oraz do antykoagulacji podczas przezskórnych interwencji wieńcowych, gdy heparyna jest przeciwwskazana. Dabigatran jest doustnym bezpośrednim inhibitorem trombiny zatwierdzonym do profilaktyki zakrzepicy żył głębokich po całkowitej artroplastyce stawu biodrowego i kolanowego. Ostatnio zatwierdzenie zostało rozszerzone w celu zapobiegania udarowi mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków.
Zgłosiliśmy tutaj niezwykle rzadki przypadek anafilaksji wywołanej heparyną, zapewniony przez skórne testy nakłuć do imponująco bardzo wysokich rozcieńczeń heparyny. Dodatkowo zaobserwowano dość szeroką reaktywność krzyżową pomiędzy dostępnymi antykoagulantami polisacharydowymi, takimi jak UFH, LMWH i heparynoidy. W takiej sytuacji potencjalną alternatywą dla hirudyn są zatwierdzone niedawno bezpośrednie inhibitory trombiny argatroban lub dagibatran ze względu na ich całkowicie odmienną strukturę chemiczną.
Publikacja została sfinansowana przez Niemiecką Fundację Badawczą (DFG) i Uniwersytet w Wuerzburgu w ramach programu finansowania Open Access Publishing.
Dodaj komentarz