Abstract
Adderall (dekstroamfetamina/amfetamina) jest szeroko przepisywanym lekiem w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) i jest uważany za bezpieczny przy zachowaniu odpowiednich środków ostrożności. Stosowanie przepisanego Adderall bez zamiaru przedawkowania jako przyczyny ostrego uszkodzenia wątroby jest niezwykle rzadkie, a według naszej wiedzy w literaturze angielskiej nie odnotowano żadnych przypadków. Amfetamina jest składnikiem narkotyków rekreacyjnych, takich jak Ecstacy i jest znana jako przyczyna hepatotoksyczności. Opisujemy tu przypadek 55-letniej kobiety, u której rozwinęła się ostra niewydolność wątroby podczas leczenia ADHD za pomocą Adderall. Przedstawiła się do izby przyjęć z pogarszającym się bólem brzucha, złe samopoczucie, i żółtaczka wymagające hospitalizacji. W przeszłości przebyła częściową resekcję wątroby w związku z przerzutami raka jelita grubego, który w momencie zgłoszenia był w remisji. Wyzdrowiała po intensywnym monitorowaniu i leczeniu zachowawczym. Adderall powinien być stosowany ostrożnie u osób z chorobami wątroby.
1. Introduction
Acute hepatitis can result from wide variety of causes, among which viral and toxin induced injuries are the most common. Uszkodzenia wątroby wywołane przez toksyny przyczyniają się do 30% ostrych uszkodzeń wątroby. Przedawkowanie acetaminofenu jest najczęstszą przyczyną ostrej niewydolności wątroby stanowiącej 39% przypadków w Stanach Zjednoczonych. Amfetaminy i ich pochodne należą do najrzadszych przyczyn idiosynkratycznych reakcji polekowych, które są przypuszczalną przyczyną w 13% przypadków ogółem. Amfetamina i Ecstasy (MDMA) pozostają popularnymi narkotykami rekreacyjnymi w świecie zachodnim, ale są mniej powszechne w Stanach Zjednoczonych. W Hiszpanii jest to druga najczęstsza przyczyna ostrego zapalenia wątroby u pacjentów poniżej 25 roku życia, a najczęstszą przyczyną jest wirusowe zapalenie wątroby. Postać choroby może być różna, od subklinicznego podwyższenia enzymów wątrobowych do piorunującej niewydolności wątroby wymagającej ortotopowego przeszczepu wątroby. Niezwykle rzadko dochodzi do rozwoju toksyczności wątroby w zalecanych dawkach. Według naszej wiedzy, tylko jeden przypadek został zgłoszony w Stanach Zjednoczonych u 14-letniego chłopca. Zgłaszamy tutaj pierwszy przypadek Adderall indukowane ostrego uszkodzenia wątroby w 55-letni female.
Approval z Institutional Review Board uzyskano dla zgłoszenia case report submission.
2. Case Report
A 55-letnia kobieta przedstawiony do Washington Hospital Center z trzech dni historii złe samopoczucie, brak łaknienia, nudności, wymioty, żółtaczka, intensywny świąd i ból w górnej części brzucha. Zaprzeczała gorączce, dreszczom, utracie wagi i biegunce. Zaprzeczała również nadużywaniu alkoholu, nielegalnemu używaniu narkotyków i stosowaniu suplementów ziołowych. W przeszłości stwierdzono u niej nadciśnienie tętnicze, niedoczynność tarczycy, ominięcie żołądka metodą Roux-En-Y, ADHD oraz raka jelita grubego. W 2002 roku u pacjentki rozpoznano nowotwór złośliwy okrężnicy wstępującej w IV stopniu zaawansowania (T3, M1, N1), z powodu którego wykonano hemikolektomię prawostronną. W 2005 roku wykonano częściową resekcję wątroby (segmenty 4 i 7) z powodu przerzutów raka jelita grubego do wątroby. W chwili zgłoszenia do badania rak jelita grubego był w remisji. Od około jedenastu miesięcy przyjmowała Adderall w dawce 30 mg dwa razy dziennie. Pacjentka sama przyjmowała podwójną zalecaną dawkę (z powodu pogorszenia ADHD) przez 5 dni przed zgłoszeniem się do szpitala. Inne leki pacjentki to aspiryna 81 mg, karwedilol 12,5 mg i synthroid 50 mcg. Wywiad rodzinny był negatywny w kierunku przewlekłych chorób wątroby, w tym choroby Wilsona, niedoboru α-1-antytrypsyny i autoimmunologicznego zapalenia wątroby.
Pacjentka pozostawała stabilna hemodynamicznie przez pierwsze 24 godziny. Jej uszkodzenie wątrobowokomórkowe zostało potwierdzone markerami biochemicznymi. Dodatkowe badania obejmowały testy serologiczne na obecność wirusa cytomegalii, wirusa Epsteina-Barr oraz wirusów zapalenia wątroby typu A, B i C; wyniki wszystkich badań serologicznych były negatywne dla obecnego lub przebytego zakażenia. Jej stan pogorszył się w wyniku pogłębienia encefalopatii, pogorszenia aktywności enzymów wątrobowych i ostrego uszkodzenia nerek do drugiego dnia. Dalsza ocena obejmowała również badanie stężenia acetaminofenu, ceruloplazminy, poziomu α-1-antytrypsyny, przeciwciał przeciwjądrowych, przeciwciał mikrosomalnych wątroby/nerek, przeciwciał przeciwko mięśniom gładkim, amylazy i lipazy. Badania obrazowe wątroby i dróg żółciowych były bez zmian. Wyniki badania wątroby wykazały uszkodzenie wątrobowokomórkowe i żółciowe. Na rycinach 1(a) i 1(b) stężenie bilirubiny u pacjentki było podwyższone, stężenie albumin w surowicy było niskie, a czas protrombinowy był podwyższony. Po 72 godzinach od przyjęcia encefalopatia pacjenta poprawiła się po podaniu laktulozy, enzymy wątrobowe zaczęły wykazywać tendencję spadkową, a profil krzepnięcia uległ normalizacji. Funkcja nerek również uległa poprawie dzięki agresywnemu nawadnianiu dożylnemu. Ze względu na znaczną poprawę ogólnego stanu zdrowia pacjentki, odroczono wówczas wykonanie biopsji wątroby. Pacjentka została wypisana w siódmej dobie pobytu w szpitalu, a tydzień po wypisie nadal dobrze się czuła podczas wizyty kontrolnej w klinice. W 3-miesięcznej obserwacji stężenie aminotransferaz wynosiło u niej 25 U/L AST i 22 U/L ALT (norma <40 U/L wg normy laboratoryjnej).
(a)
(b)
(a)
(b)
Biochemiczne markery uszkodzenia wątrobowokomórkowego.
Dotarliśmy do rozpoznania ostrego uszkodzenia wątroby wywołanego przez Adderall po przeprowadzeniu szeroko zakrojonej oceny pod kątem schorzeń wirusowych, metabolicznych i autoimmunologicznych, które nie ujawniły przyczyny zapalenia wątroby u tej pacjentki. Jej prezentacja kliniczna, z objawami pojawiającymi się po podaniu leku i ustąpieniem objawów wkrótce po odstawieniu leku, doprowadziła nas do wniosku, że zapalenie wątroby wynikało z reakcji na Adderall. Według skali Naranjo jest prawdopodobne (ocena = 5), że ten przypadek ostrej niewydolności wątroby był wynikiem niepożądanej reakcji na lek. Zastosowaliśmy również zmodyfikowane kryteria Rady Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS) w celu określenia hepatotoksyczności związanej z lekami w naszym przypadku. Kryteria CIOMS obejmują ponowne podanie podejrzanego leku, co nie zostało uznane przez nas za etyczne. Jednak prawdopodobny wynik (score = 6) został osiągnięty nawet bez potencjalnych punktów za rechallenge.
3. Dyskusja
Nasz przypadek jest pierwszym przypadkiem w literaturze medycznej, który spowodował ogromne podwyższenie transaminaz z powodu toksyczności amfetaminy. W literaturze wymieniane są różne mechanizmy działania amfetaminy i jej pochodnych powodujące uszkodzenie wątroby. Brak oksydazy cytochromu P450 CYP2D6 u 5%-9% osób rasy kaukaskiej powoduje kumulację metoksyamfetaminy i hydroksyamfetaminy powodujących uszkodzenie hepatocytów. Postawiono hipotezę, że mechanizmy immunologiczne odgrywają rolę w uszkodzeniu wątroby wywołanym przez amfetaminę. Wywołane hipertermią uszkodzenie oksydacyjne hepatocytów przez peroksydację lipidów pozostaje istotną możliwością etiologiczną. Ponieważ amfetamina ma działanie podobne do kokainy, sugerowano uraz niedokrwienny, ale nie znaleziono na to dowodów w modelach szczurzych. Hepatotoksyczność wywołana kokainą może prowadzić do strefowej i okołoportalnej martwicy koagulacyjnej z makro- i mikropęcherzykowymi zmianami tłuszczowymi w resztkowych hepatocytach. Hepatotoksyczność wywołana amfetaminą może w różny sposób objawiać się na poziomie histologicznym jako mikropęcherzykowe zmiany tłuszczowe, małe ogniska martwicy komórek lub masywna martwica wątroby. Nie ma dowodów na hemodynamiczne zmiany w wątrobowym przepływie krwi w zatruciu amfetaminą lub ecstasy .
Ponieważ amfetaminy są rzadką przyczyną ostrego uszkodzenia wątroby, lekarze powinni najpierw wykluczyć wspólną etiologię ostrej niewydolności wątroby, która obejmuje przedawkowanie acetaminofenu, wirusowe zapalenie wątroby, przyczyny autoimmunologiczne, chorobę Wilsona, hemochromatozę oraz zakrzepicę żyły wrotnej i wątrobowej. Odstęp czasu między spożyciem a prezentacją oraz krótki okres półtrwania leku często prowadzą do ujemnego wyniku badania krwi lub moczu. Istotne jest monitorowanie seryjnych oznaczeń czasu protrombinowego, stężenia bilirubiny, transaminaz i albumin w surowicy. W przypadku wątpliwości co do stopnia uszkodzenia wątroby lub jego etiologii należy rozważyć wykonanie biopsji wątroby (w przypadku znacznego wydłużenia PT należy ją wykonać drogą przezżołądkową). Wymagana jest również dokładna kliniczna ocena czynności nerek i odpowiednie nawodnienie. Hipertermia powinna być leczona w sposób agresywny. Uważa się, że ostra niewydolność wątroby spowodowana lekami ma gorsze wyniki kliniczne. W przypadku niepowodzenia działań zachowawczych należy indywidualnie rozważyć przeszczepienie wątroby w trybie nagłym. However, data on the survival rate after liver transplantation in amphetamine induced fulminant hepatic failure is limited.
4. Conclusion
Although few cases of Ecstasy and Amphetamine induced acute liver injury have been reported in the medical literature, no case of Adderall induced acute liver injury has been reported. U naszego pacjenta resekcja wątroby mogła spowodować upośledzenie rezerwy czynnościowej, co z kolei mogło doprowadzić do uszkodzenia wątroby wywołanego przez Adderall. Dla naszego pacjenta z upośledzoną czynnością wątroby kluczowe znaczenie miała staranna opieka wspomagająca. Clinicians need to be alert to possible liver injury when using Adderall especially in a similar setting.
Conflict of Interests
The authors of this publication disclose no conflict of interests relevant to this submission.
.
Dodaj komentarz