Gruppo farmacoterapeutico: Antagonisti dell’angiotensina II, semplice, codice ATC: C09CA03.

Valsartan è un antagonista del recettore dell’angiotensina II (Ang II) attivo per via orale, potente e specifico. Agisce selettivamente sul sottotipo del recettore AT1, che è responsabile delle azioni note dell’angiotensina II. L’aumento dei livelli plasmatici di Ang II in seguito al blocco del recettore AT1 con valsartan può stimolare il recettore AT2 non bloccato, che sembra controbilanciare l’effetto del recettore AT1. Valsartan non mostra alcuna attività agonista parziale al recettore AT1 e ha un’affinità molto (circa 20.000 volte) maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. Valsartan non è noto per legarsi o bloccare altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importanti nella regolazione cardiovascolare.

Valsartan non inibisce l’ACE (noto anche come chininasi II), che converte l’Ang I in Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non vi è alcun effetto sull’ACE e nessun potenziamento della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dell’angiotensina II siano associati alla tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l’incidenza della tosse secca era significativamente (P < 0,05) inferiore nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (2,6 % contro 7,9 % rispettivamente). In uno studio clinico di pazienti con una storia di tosse secca durante la terapia con ACE inibitore, il 19,5 % dei soggetti dello studio che ricevevano valsartan e il 19,0 % di quelli che ricevevano un diuretico tiazidico hanno avuto tosse rispetto al 68,5 % di quelli trattati con un ACE inibitore (P < 0,05).

Ipertensione

La somministrazione di valsartan a pazienti con ipertensione provoca una riduzione della pressione sanguigna senza influenzare la frequenza del polso.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una singola dose orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si verifica entro 2 ore, e il picco di riduzione della pressione sanguigna viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste oltre 24 ore dopo la somministrazione. Durante il dosaggio ripetuto, l’effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane, e gli effetti massimi sono raggiunti entro 4 settimane e persistono durante la terapia a lungo termine. Combinato con idroclorotiazide, si ottiene una significativa riduzione aggiuntiva della pressione sanguigna.

La sospensione improvvisa del valsartan non è stata associata con ipertensione di rimbalzo o altri eventi clinici avversi.

Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, il valsartan ha dimostrato di ridurre l’escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione dell’escrezione urinaria di albumina (UAE) con valsartan (80-160 mg/od) contro amlodipina (5-10 mg/od), in 332 pazienti diabetici di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 uomini) con microalbuminuria (valsartan: 58 µ g/min; amlodipina: 55.4 µ g/min), pressione sanguigna normale o alta e con funzione renale conservata (creatinina nel sangue <120 µ mol/l). A 24 settimane, l’UAE è stata ridotta (p<0,001) del 42% (-24,2 µ g/min; 95% CI: -40,4 a -19,1) con il valsartan e di circa il 3% (-1,7 µ g/min; 95% CI: -5,6 a 14,9) con l’amlodipina nonostante tassi simili di riduzione della pressione sanguigna in entrambi i gruppi.

Lo studio valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) ha ulteriormente esaminato l’efficacia del valsartan nel ridurre la UAE in 391 pazienti ipertesi (BP=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media=102 µ g/min; 20-700 µ g/min) e funzione renale conservata (creatinina sierica media = 80 µ mol/l). I pazienti sono stati randomizzati a una delle 3 dosi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e trattati per 30 settimane. Lo scopo dello studio era di determinare la dose ottimale di valsartan per ridurre l’EAU nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. A 30 settimane, la variazione percentuale di UAE è stata significativamente ridotta del 36% dal basale con valsartan 160 mg (95%CI: 22 a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95%CI: 31 a 54%). Si è concluso che 160-320 mg di valsartan hanno prodotto riduzioni clinicamente rilevanti di UAE in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.

Infarto miocardico recente

Lo studio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) era uno studio randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco su 14.703 pazienti con infarto miocardico acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolica ventricolare sinistra (manifestata come una frazione di eiezione ≤ 40% mediante ventricolografia con radionuclidi o ≤ 35% mediante ecocardiografia o angiografia ventricolare a contrasto). I pazienti sono stati randomizzati entro 12 ore a 10 giorni dopo l’inizio dei sintomi dell’infarto miocardico a valsartan, captopril, o la combinazione di entrambi. La durata media del trattamento è stata di due anni. L’endpoint primario era il tempo di mortalità per tutte le cause.

Il Valsartan è stato efficace quanto il captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause dopo l’infarto miocardico. La mortalità per tutte le cause era simile nei gruppi valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %) e valsartan+captopril (19,3 %). La combinazione di valsartan con captopril non ha aggiunto ulteriori benefici rispetto al solo captopril. Non c’è stata alcuna differenza tra valsartan e captopril nella mortalità per tutte le cause basata su età, sesso, razza, terapie di base o malattia sottostante. Valsartan è stato anche efficace nel prolungare il tempo e nel ridurre la mortalità cardiovascolare, l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, l’infarto miocardico ricorrente, l’arresto cardiaco rianimato e l’ictus non fatale (endpoint secondario composito.)

Il profilo di sicurezza del valsartan è stato coerente con il decorso clinico dei pazienti trattati nel contesto post infarto miocardico. Per quanto riguarda la funzione renale, il raddoppio della creatinina sierica è stato osservato nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril. Le interruzioni dovute a vari tipi di disfunzione renale si sono verificate nell’1,1% dei pazienti trattati con valsartan, nell’1,3% dei pazienti trattati con valsartan+captopril e nello 0,8% dei pazienti trattati con captopril. Una valutazione della funzione renale dovrebbe essere inclusa nella valutazione dei pazienti dopo l’infarto del miocardio.

Non ci sono state differenze nella mortalità per tutte le cause, nella mortalità cardiovascolare o nella morbilità quando i beta-bloccanti sono stati somministrati insieme alla combinazione di valsartan+captopril, valsartan da solo, o captopril da solo. Indipendentemente dal trattamento, la mortalità era più bassa nel gruppo di pazienti trattati con un beta-bloccante, suggerendo che il noto beneficio del beta-bloccante in questa popolazione è stato mantenuto in questo studio.

L’insufficienza cardiaca

Val-HeFT era uno studio clinico multinazionale randomizzato e controllato sul valsartan rispetto al placebo sulla morbilità e mortalità in 5.010 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II (62%), III (36%) e IV (2%) che ricevevano una terapia abituale con LVEF <40% e diametro diastolico interno del ventricolo sinistro (LVIDD) >2,9 cm/m2. La terapia di base comprendeva ACE-inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e beta-bloccanti (36%). La durata media del follow-up era di quasi due anni. La dose media giornaliera di valsartan Val-HeFT era di 254 mg. Lo studio aveva due endpoint primari: mortalità per tutte le cause (tempo alla morte) e mortalità composita e morbilità da insufficienza cardiaca (tempo al primo evento morboso) definita come morte, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, o somministrazione di agenti inotropi o vasodilatatori per via endovenosa per quattro ore o più senza ospedalizzazione.

La mortalità per tutte le cause era simile (p=NS) nei gruppi valsartan (19,7%) e placebo (19,4%). Il beneficio primario era una riduzione del 27,5% (95% CI: da 17 a 37%) del rischio per il tempo al primo ricovero per insufficienza cardiaca (13,9% vs 18,5%). I risultati che sembrano favorire il placebo (la mortalità e la morbilità composita era del 21,9% nel placebo contro il 25,4% nel gruppo valsartan) sono stati osservati per quei pazienti che ricevevano la tripla combinazione di un ACE inibitore, un beta bloccante e valsartan.

In un sottogruppo di pazienti che non ricevevano un ACE inibitore (n=366), i benefici della morbilità erano maggiori. In questo sottogruppo la mortalità per tutte le cause è stata significativamente ridotta con valsartan rispetto al placebo del 33% (95% CI: -6% a 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) e il rischio composito di mortalità e morbilità è stato significativamente ridotto del 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

Nei pazienti che ricevono un ACE inibitore senza un beta-bloccante, la mortalità per tutte le cause era simile (p=NS) nei gruppi valsartan (21,8%) e placebo (22,5%). Il rischio composito di mortalità e morbilità è stato significativamente ridotto del 18,3% (95% CI: dall’8% al 28%) con valsartan rispetto al placebo (31,0% vs. 36,3%).

Nella popolazione complessiva Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno mostrato un miglioramento significativo della classe NYHA e dei segni e sintomi dell’insufficienza cardiaca, compresi dispnea, affaticamento, edema e rantoli rispetto al placebo. I pazienti trattati con valsartan hanno avuto una migliore qualità della vita, come dimostrato dal cambiamento nel punteggio Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life dal basale all’endpoint rispetto al placebo. La frazione d’eiezione nei pazienti trattati con valsartan era significativamente aumentata e LVIDD significativamente ridotta dal basale all’endpoint rispetto al placebo.

Popolazione pediatrica

Ipertensione

L’effetto antipertensivo di valsartan è stato valutato in quattro studi clinici randomizzati, in doppio cieco in 561 pazienti pediatrici da 6 a 18 anni di età e 165 pazienti pediatrici da 1 a 6 anni di età. I disturbi renali e urinari e l’obesità erano le condizioni mediche di base più comuni che potenzialmente contribuiscono all’ipertensione nei bambini arruolati in questi studi.

Esperienza clinica in bambini di età pari o superiore ai 6 anni

In uno studio clinico che ha coinvolto 261 pazienti pediatrici ipertesi da 6 a 16 anni di età, i pazienti che pesavano <35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg di compresse di valsartan al giorno (dosi basse, medie e alte), e i pazienti che pesavano ≥35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg di compresse di valsartan al giorno (dosi basse, medie e alte). Alla fine delle 2 settimane, valsartan ha ridotto sia la pressione sistolica che quella diastolica in modo dose-dipendente. Nel complesso, i tre livelli di dose di valsartan (basso, medio e alto) hanno ridotto significativamente la pressione sanguigna sistolica di 8, 10, 12 mm Hg dal basale, rispettivamente. I pazienti sono stati randomizzati per continuare a ricevere la stessa dose di valsartan o sono passati al placebo. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere le dosi medie e alte di valsartan, la pressione sanguigna sistolica al trogolo era -4 e -7 mm Hg inferiore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il trattamento con placebo. Nei pazienti che hanno ricevuto la bassa dose di valsartan, la pressione sanguigna sistolica al trogolo era simile a quella dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento con placebo. Nel complesso, l’effetto antipertensivo dose-dipendente del valsartan era coerente in tutti i sottogruppi demografici.

In un altro studio clinico che ha coinvolto 300 pazienti pediatrici ipertesi dai 6 ai 18 anni di età, i pazienti idonei sono stati randomizzati a ricevere valsartan o enalapril compresse per 12 settimane. I bambini di peso compreso tra ≥18 kg e <35 kg hanno ricevuto valsartan 80 mg o enalapril 10 mg; quelli tra ≥35 kg e <80 kg hanno ricevuto valsartan 160 mg o enalapril 20 mg; quelli ≥80 kg hanno ricevuto valsartan 320 mg o enalapril 40 mg. Le riduzioni della pressione sanguigna sistolica erano comparabili nei pazienti che ricevevano valsartan (15 mmHg) ed enalapril (14 mm Hg) (p-valore di non-inferiorità <0,0001). Risultati coerenti sono stati osservati per la pressione sanguigna diastolica con riduzioni di 9,1 mmHg e 8,5 mmHg con valsartan ed enalapril, rispettivamente.

In un terzo studio clinico in aperto, che ha coinvolto 150 pazienti pediatrici ipertesi da 6 a 17 anni di età, i pazienti idonei (BP sistolica ≥95° percentile per età, sesso e altezza) hanno ricevuto valsartan per 18 mesi per valutare la sicurezza e la tollerabilità. Dei 150 pazienti che hanno partecipato a questo studio, 41 pazienti hanno ricevuto anche farmaci antipertensivi concomitanti. I pazienti sono stati dosati in base alle loro categorie di peso per le dosi iniziali e di mantenimento. I pazienti che pesano da >18 a < 35 kg, da ≥35 a < 80 kg e da ≥ 80 a < 160 kg hanno ricevuto 40 mg, 80 mg e 160 mg e le dosi sono state titolate rispettivamente a 80 mg, 160 mg e 320 mg dopo una settimana. La metà dei pazienti arruolati (50,0%, n=75) aveva CKD con il 29,3% (44) dei pazienti con CKD stadio 2 (GFR 60 – 89 mL/min/1.73m2) o stadio 3 (GFR 30-59 mL/min/1.73m2). Le riduzioni medie della pressione sanguigna sistolica sono state di 14,9 mmHg in tutti i pazienti (basale 133,5 mmHg), 18,4 mmHg nei pazienti con CKD (basale 131,9 mmHg) e 11,5 mmHg nei pazienti senza CKD (basale 135,1 mmHg). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto il controllo generale della pressione (sia la pressione sistolica che diastolica <95° percentile) era leggermente più alta nel gruppo CKD (79,5%) rispetto al gruppo non CKD (72,2%).

Esperienza clinica nei bambini di età inferiore ai 6 anni

Sono stati condotti due studi clinici in pazienti di età compresa tra 1 e 6 anni con 90 e 75 pazienti, rispettivamente. Nessun bambino di età inferiore a 1 anno è stato arruolato in questi studi. Nel primo studio, l’efficacia del valsartan è stata confermata rispetto al placebo ma non è stato possibile dimostrare una dose-risposta. Nel secondo studio, dosi più elevate di valsartan sono state associate a maggiori riduzioni della pressione arteriosa, ma il trend dose-risposta non ha raggiunto la significatività statistica e la differenza di trattamento rispetto al placebo non era significativa. A causa di queste incongruenze, valsartan non è raccomandato in questo gruppo di età (vedere paragrafo 4.8).

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con valsartan in tutti i sottoinsiemi della popolazione pediatrica nello scompenso cardiaco e nell’insufficienza cardiaca dopo recente infarto miocardico. Vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un bloccante del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET era uno studio condotto in pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 accompagnato da evidenza di danno agli organi finali. VA NEPHRON-D era uno studio in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato alcun effetto benefico significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, lesioni renali acute e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensina II.

Gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere utilizzati in concomitanza in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) era uno studio progettato per verificare il beneficio dell’aggiunta di aliskiren a una terapia standard di un ACE-inibitore o un bloccante del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambi. Lo studio è stato interrotto presto a causa di un aumento del rischio di esiti avversi. La morte CV e l’ictus erano entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren che nel gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren che nel gruppo placebo.