Uso del metadone per il trattamento della neuropatia diabetica

• HNS, Hospice of the North Shore

Il metadone, un oppioide della tabella II, fu sviluppato in Germania negli anni 40 come spasmolitico e non fu usato come agente analgesico fino a molti anni dopo. Negli anni ’60, il metadone è stato ricercato e testato come trattamento medico per la crescente crisi della dipendenza da eroina e da allora è stato usato principalmente come farmaco per prevenire l’astinenza nei pazienti tossicodipendenti. Nel 1976, l’Associazione farmaceutica americana vinse una causa che permetteva ai fornitori di dispensare il metadone come agente analgesico. Da quel momento, qualsiasi fornitore con una licenza della tabella II può prescrivere il metadone per il trattamento del dolore (1). Ventotto anni dopo, c’è ancora poca letteratura sull’uso di questo agente analgesico e il metadone continua ad essere prescritto raramente, se non del tutto, dalla maggior parte degli operatori sanitari.

Nel suo editoriale sul New England Journal of Medicine, Foley (2) ha sottolineato che “data la nostra mancanza di dati su come gestire il dolore neuropatico cronico, dobbiamo concentrare l’attenzione sui bisogni dei pazienti sofferenti”. È stato riconosciuto che una delle principali indicazioni per l’uso del metadone in medicina palliativa è il trattamento del dolore neuropatico. Due piccoli studi (3,4) hanno dimostrato l’efficacia analgesica del metadone nel trattamento del dolore neuropatico. Uno studio ha dimostrato che i pazienti con neuropatia periferica sembrano essere più sensibili agli oppioidi di quelli con dolore da lesioni del sistema nervoso centrale (5). Degli oltre 2 milioni di americani affetti da dolore neuropatico cronico, un sottoinsieme significativo è costituito da individui con neuropatia periferica diabetica. In un piccolo rapporto, Bergmans et al. (6) hanno concluso che il metadone può essere di particolare valore nel trattamento del dolore da arto fantasma e hanno auspicato studi clinici controllati per verificare le loro osservazioni.

Il metadone, un potente agonista μ (mu), ha una serie di proprietà uniche che riteniamo, sulla base della nostra esperienza clinica, lo rendono la prima linea “oppioide di scelta” per il trattamento del dolore neuropatico persistente. Fishman et al. (7) hanno notato che “la somministrazione di metadone a individui naïve agli oppioidi può possedere un maggiore margine di sicurezza rispetto all’esposizione ad altri oppioidi” e che “il metadone può essere migliore come oppioide di prima linea che come una tradizionale seconda o terza scelta”. Le proprietà del metadone che lo distinguono dagli altri oppioidi sono le seguenti.

1). Antagonismo ai recettori NMDA (N-metil-d-aspartato), noti modulatori del dolore neuropatico e importanti nell’attenuazione dello sviluppo della tolleranza alla morfina (1). NMDA è un aminoacido eccitatorio che è stato implicato nello sviluppo del dolore neuropatico e della tolleranza agli oppioidi (8). Grazie a questa proprietà, il metadone, in teoria, sembra essere l’oppioide ideale per il dolore neuropatico e può spiegare la dimostrazione che la necessità di un’escalation di oppioidi era significativamente inferiore nei pazienti trattati per il dolore con metadone rispetto a quelli trattati con morfina (7,9).

2). Inibizione della ricaptazione di noradrenalina e serotonina. Facilita il miglioramento dell’analgesia nel dolore neuropatico. Gli antidepressivi triciclici sono stati tradizionalmente utilizzati per svolgere questo compito (2,10).

3). Metabolismo/escrezione trimodale. Metabolismo nel fegato attraverso il sistema del citocromo P-450, fecale e, in misura minore, escrezione renale (altri oppioidi sono escreti per via renale) (1).

4). Nessun metabolita attivo. Questo diminuisce l’incidenza di effetti collaterali come confusione, sedazione, mioclono, convulsioni e una varietà di altre reazioni avverse legate all’accumulo di metaboliti tossici (1).

5). Altamente lipofilo. Porta ad un eccellente assorbimento, ad un rapido attraversamento della barriera emato-encefalica e ad una marcata distribuzione del farmaco sia nel muscolo che nel grasso, portando ad un’alta biodisponibilità (considerata circa tre volte quella di altri oppiodi orali). Questo permette al metadone di essere somministrato per via orale, in forma liquida e in compresse, oltre che per via rettale, endovenosa, epidurale, intratecale e sottocutanea (1,11). Tra gli oppioidi a lunga durata d’azione, solo il metadone è disponibile come liquido e può essere somministrato per via sublinguale (concentrato) o tramite un tubo g. Il metadone funziona sia come farmaco a rilascio prolungato che ad azione immediata. Con la somministrazione cronica, l’analgesia da metadone dura in media circa 10 ore (12). In caso di somministrazione acuta, l’analgesia inizia entro 20 minuti e raggiunge il picco in 3-4,5 ore, permettendo di usarlo per il dolore da rottura, e una singola dose dura 4-6 ore (12).

6). Molto economico. Il metadone è disponibile solo come agente generico, il che lo rende molto economico rispetto al costo di tutti i nuovi oppioidi a lunga durata d’azione di marca e dei non oppioidi usati nel trattamento del dolore.

La combinazione di eliminazione trimodale e assenza di metaboliti attivi si traduce clinicamente nel fatto che il dosaggio di metadone non deve essere regolato di fronte all’insufficienza/insufficienza renale. Questo dà al metadone un altro vantaggio molto distinto rispetto agli altri oppioidi nel trattamento della neuropatia comunemente vista nei pazienti in dialisi, molti dei quali hanno il diabete e la neuropatia diabetica ma alcuni dei quali hanno la neuropatia esclusivamente sulla base della loro insufficienza renale. Questo fatto dà sostegno alla tesi che il metadone dovrebbe essere fortemente considerato per l’uso come analgesico oppioide di prima linea per il trattamento della neuropatia, in particolare di fronte all’insufficienza renale cronica (1).

Hospice of the North Shore (HNS) e il Palliative Care Consult Service di HNS hanno trattato con successo un gran numero di pazienti e acquisito una significativa esperienza clinica nell’uso del metadone nel trattamento del dolore neuropatico persistente, con particolare successo nel trattamento della neuropatia diabetica. Nella maggior parte dei casi, raccomanderemo di iniziare con coadiuvanti, come gabapentin e/o antidepressivi triciclici, per quei pazienti con dolore lieve (1-3 su scala 0-10) da neuropatia periferica diabetica che non hanno avuto prove su questi farmaci. Per quei pazienti già in trattamento con coadiuvanti, valuteremo la dose attuale e, se subterapeutica, massimizzeremo le dosi e rivaluteremo la risposta. Per i pazienti il cui dolore è da moderato a grave (≥4 sulla scala 0-10), e che sono sintomatici nonostante la massimizzazione dei farmaci adiuvanti, inizieremo il metadone se sono naïve agli oppioidi o, se sono su un oppioide diverso dal metadone, convertiremo l’oppioide attualmente prescritto al metadone.

I pazienti naïve agli oppioidi, fragili o anziani sono iniziati con basse dosi: 0,5-1 mg ogni 8 ore; la popolazione generale viene iniziata con 2,5-5 mg ogni 8 ore. Anche il dolore da rottura può essere trattato con il metadone, e il dosaggio del dolore da rottura dovrebbe essere almeno il 10-20% della dose totale giornaliera, somministrato ogni 3-4 ore secondo necessità. Il dosaggio non ha bisogno di essere simmetrico, e poiché il dolore della neuropatia diabetica spesso peggiora di notte, di frequente diamo una dose maggiore al momento di coricarsi o in qualsiasi altro momento della giornata in cui il dolore tende ad aumentare, come quando gli individui sono in piedi e in giro. La titolazione delle dosi programmate può avvenire ogni 4-7 giorni, secondo necessità, a seconda della risposta analgesica e dei requisiti per il dosaggio di rottura, con le dosi programmate titolate fino a riflettere la dose totale di metadone ricevuta nelle 24 ore (dosi programmate più dosi di rottura). Occasionalmente, dovremo selezionare un dosaggio di 6 ore in quei pochi pazienti che non ottengono 8 ore complete di analgesia dalle dosi di metadone programmate. Con l’aumento della dose totale giornaliera di oppioidi, anche la dose di breakthrough dovrebbe essere aumentata per rimanere al ∼10-20% della dose giornaliera totale.

Quando si converte un paziente da un altro oppioide al metadone, il medico dovrebbe prima convertire l’oppioide attuale in dosi equivalenti alla morfina usando una tabella equianalgesica. L’attuale dose equivalente alla morfina deve poi essere convertita in metadone usando una tabella di conversione del metadone. È anche importante ridurre la dose iniziale di metadone di ∼25-50% perché la tolleranza incrociata al nuovo oppioide può essere incompleta. La tabella 1 è la tabella di conversione usata dal nostro team.

Gli effetti collaterali sono generalmente meno comuni e meno gravi in associazione all’uso del metadone se paragonati ad altri oppioidi. Se gli effetti collaterali che si sviluppano sono significativi, raccomandiamo riduzioni della dose del ∼25% (di solito trattenendo una singola dose giornaliera se il paziente riceve il metadone ogni 8 ore). Se gli effetti collaterali sono solo indesiderati, si consiglia di osservare attentamente il paziente, poiché di solito si risolvono in pochi giorni. La costipazione, l’effetto collaterale più comune di qualsiasi oppioide, deve essere gestita con un regime intestinale aggressivo. Altri effetti collaterali associati all’uso del metadone includono nausea, vomito, sudorazione, prurito e, raramente, depressione respiratoria. L’interruzione del metadone deve essere effettuata in modo simile all’interruzione di qualsiasi oppioide a lunga durata d’azione, con una lenta riduzione nel corso di un periodo da giorni a settimane per prevenire i sintomi di astinenza e la cessazione della riduzione se il dolore ricompare.