Una nuova definizione di AKI pediatrica: Implicazioni del cercare di costruire la trappola per topi perfetta

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“Se cerchi la perfezione, non sarai mai soddisfatto”. Leo Tolstoj

I ricercatori hanno fatto dell’epidemiologia dell’AKI e dei suoi esiti nei pazienti ospedalizzati un’area di intensa attenzione negli ultimi due decenni. La standardizzazione e la successiva calibrazione dei criteri diagnostici e di gravità dell’IRA sono stati fondamentali per far progredire la nostra comprensione di come questa condizione contribuisca alla morbilità e alla mortalità dei pazienti. Senza tale standardizzazione, sarebbe impossibile confrontare i risultati tra le popolazioni di pazienti e gli studi.

Il costrutto diagnostico iniziale dell’AKI RIFLE ha fornito sia la creatinina sierica che la produzione di urina come criteri diagnostici e di stadiazione dell’AKI.1 I pazienti adulti gravemente malati che sviluppano l’AKI definita dal RIFLE mostrano un aumento della morbilità e della mortalità, un’associazione che è più forte con l’aumentare della gravità dell’AKI, indipendentemente dalla causa sottostante la condizione.2 Poiché un aumento di 0,3 mg/dl della creatinina sierica rispetto al basale è associato anche a esiti sfavorevoli nei pazienti adulti,3 l’AKI Network (AKIN) ha successivamente modificato i criteri diagnostici dell’AKI per includere questa soglia.4

Nel 2007, nel nostro tentativo di costruire una trappola per topi più specifica per l’AKI pediatrica, io e i miei colleghi abbiamo sviluppato RIFLE pediatrico (pRIFLE), una modifica pediatrica dei criteri RIFLE per adulti. Invece dei cambiamenti nelle concentrazioni di creatinina nel siero, pRIFLE utilizza i cambiamenti nella clearance della creatinina stimata (eCCl), che utilizza le dimensioni del paziente nel calcolo.5 Il nostro razionale per questo approccio era la preoccupazione che una soglia standard di cambiamento della creatinina nel siero non avrebbe tenuto conto della crescita e dello sviluppo infantile che porta a un aumento della massa muscolare e al conseguente aumento fisiologico delle normali concentrazioni di creatinina nel siero. I bambini che hanno sviluppato l’AKI definita dai criteri pRIFLE hanno anche avuto un aumento dei tassi di morbilità e mortalità, anche se l’associazione è stata dimostrata solo nei pazienti che hanno sviluppato pRIFLE-Injury (eCCl diminuita del 50% e output di urina <0,5 ml/kg per ora per 16 ore) o pRIFLE-Failure (eCCl diminuita del 75% o eCCl<35 ml/min per 1,73 m2 e output di urina <0,3 ml/kg per ora per 24 ore o anuria per 12 ore). Una successiva revisione sistematica di 12 studi pediatrici ha confermato la natura di questa associazione.6

Cinque anni dopo, nel 2012, il Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) AKI Work Group ha sviluppato criteri diagnostici e di stadiazione dell’AKI che armonizzano i sistemi RIFLE, AKIN e pRIFLE.7 In un recente confronto tra l’epidemiologia dell’AKI e gli esiti associati nei bambini ospedalizzati utilizzando pRIFLE, AKIN e KDIGO,8 abbiamo scoperto che, sebbene l’uso di queste definizioni abbia portato a differenze nell’incidenza e nella stadiazione, tutte e tre hanno mostrato associazioni simili con la morbilità e la mortalità dei pazienti. Abbiamo concluso che “la KDIGO offre applicabilità sia alla popolazione pediatrica che a quella adulta” e l’abbiamo considerata un vantaggio, citando la “necessità di una definizione unificata di AKI”. A tal fine, due grandi studi prospettici multinazionali sull’epidemiologia e sugli esiti dell’AKI negli adulti malati in modo critico (lo studio AKI-Epidemiologic Prospective Investigation)9 e nei bambini (lo studio Assessment of Worldwide AKI, Renal Angina and Epidemiology)10 hanno utilizzato i criteri KDIGO come misura di risultato. Entrambi hanno dimostrato che l’AKI definita dai criteri KDIGO conferisce un rischio incrementale per la morbilità e la mortalità del paziente.

In questo numero del Journal of the American Society of Nephrology, Hou et al.11 descrivono lo sviluppo di un nuovo strumento diagnostico per l’AKI pediatrico specifico basato sulla creatinina, chiamato criterio pediatrico di variazione del valore di riferimento ottimizzato per l’AKI nei bambini (pROCK). La motivazione dei ricercatori per costruire la loro migliore trappola per topi per l’AKI era simile alla motivazione per lo sviluppo di pRIFLE: la preoccupazione che pRIFLE e KDIGO siano problematici in individui con livelli di creatinina sierica bassi e molto variabili, che sono caratteristiche dei bambini piccoli. Questa preoccupazione è convalidata nello studio sopra menzionato che ha confrontato i criteri pRIFLE, AKIN e KDIGO,8 in cui circa la metà dei bambini aveva un’AKI di stadio 1 (pRIFLE-Risk).

I ricercatori dello studio pROCK hanno intrapreso un processo statistico estremamente accurato per valutare i valori di variazione della creatinina sierica di riferimento per tre gruppi separati basati sull’età e hanno poi utilizzato questi risultati per sviluppare la soglia di confidenza al 95% che potrebbe essere considerata il limite superiore della normalità per ciascun gruppo. Come risultato di questa analisi, i criteri diagnostici pROCK AKI sono stati bidimensionali, definendo l’AKI pediatrica come un aumento della creatinina sierica di 20 μmol/L (0,23 mg/dl) e un aumento del 30% rispetto al basale. In termini di stadiazione, pROCK ha classificato lo stadio 2 dell’AKI come un aumento della creatinina sierica di ≥40 μmol/L (0,45 mg/dl) e un aumento ≥60% rispetto al basale e lo stadio 3 dell’AKI come un aumento della creatinina sierica di ≥80 μmol/L (0,91 mg/dl) e un aumento ≥120% rispetto al basale.

I ricercatori hanno quindi confrontato l’epidemiologia dell’AKI e gli esiti associati definiti dai criteri pRIFLE, KDIGO e pROCK utilizzando i dati di un database di >102.000 bambini ospedalizzati che avevano almeno due test della creatinina sierica ≤7 giorni di distanza. L’esito primario era la mortalità durante il ricovero, con esiti secondari di mortalità a 15, 30, 60 e 90 giorni, in pazienti con o senza AKI. Hanno osservato che l’utilizzo della definizione pROCK ha portato a un tasso di incidenza di AKI (5,3%) che era molto più basso dei tassi generati utilizzando i criteri KDIGO o pRIFLE (10,2% e 15,2%, rispettivamente). Hanno anche trovato che l’incidenza di AKI definita da KDIGO e pRIFLE era molto più alta nei bambini con valori di creatinina sierica basale più bassi, evidenziando il vantaggio della natura bidimensionale di pROCK.

Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che l’AKI definita da pROCK era più fortemente associata alla mortalità rispetto all’AKI definita dagli altri due sistemi, ma va notato che anche l’AKI definita da pRIFLE e KDIGO era associata alla mortalità. Inoltre, le differenze nella statistica c per la previsione del tempo alla morte, pur essendo statisticamente significative, sono piccole e non sembrano necessariamente essere clinicamente disparate. Essi concludono che un’ampia percentuale di bambini con AKI di stadio 1 definita da KDIGO e pRIFLE rientrava nella normale variabilità della creatinina sierica e che il pROCK può evitare la sovradiagnosi di AKI. Essi implicano che pROCK dovrebbe essere usato come criterio diagnostico dell’AKI per i bambini.

La valutazione dei criteri diagnostici di solito comporta un’enfasi sull’ottimizzazione della sensibilità o della specificità. Come notano i ricercatori, l’uso di criteri troppo sensibili per diagnosticare l’AKI può portare i pazienti a ricevere test o interventi terapeutici potenzialmente non necessari e possibilmente costosi o invasivi. Tuttavia, è davvero il caso, per esempio, che i medici inizierebbero la dialisi o altre misure aggressive per un paziente con stadio 1 AKI? Sinceramente ne dubito.

Io sosterrei che i medici dovrebbero sbagliare sul lato della sensibilità piuttosto che la specificità che pROCK leva, perché il rischio di progressione AKI significa che i bambini richiedono più attenzione, non meno. Inoltre, dato che la creatinina sierica non aumenta fino a quando la riserva renale non è stata rimossa, l’utilizzo di una definizione più specifica metterebbe il medico molto più indietro rispetto all’avvio di qualsiasi potenziale intervento. L’AKI è una sindrome, non una malattia, ed escludere le varie malattie lesive che la causano è la chiave per valutare l’AKI allo stadio 1, che spesso progredisce verso stadi più gravi. Pertanto, c’è il pericolo che l’uso di criteri più specifici, come il pROCK, possa indurre i medici a non ordinare test della creatinina di follow-up per i pazienti che avevano l’AKI “esclusa” dal pROCK. Infatti, l’articolo originale RIFLE prevedeva che la “R” dell’acronimo denotasse un paziente “a rischio” di disfunzione renale piuttosto che avere l’AKI in sé.1

Quindi, la conseguenza dell’uso di criteri sensibili, come il KDIGO, potrebbe essere ordinare un altro esame del sangue poco costoso; la conseguenza dell’uso di criteri specifici, come il pROCK, potrebbe essere perdere la breve finestra per fermare gli antibiotici nefrotossici o per diagnosticare la sepsi e dare antibiotici salvavita. È possibile che il pROCK possa essere utile per la ricerca e lo studio degli esiti legati all’AKI, ma per l’uso clinico e gli studi di stratificazione del rischio, questo metodo non può essere considerato pienamente valutato ed è, di fatto, carente.

I ricercatori hanno riconosciuto che il mancato controllo di altri fattori che possono essere associati alla mortalità e il mancato utilizzo di criteri di output delle urine erano limiti del loro studio. Il sovraccarico di fluidi (che rappresenta una misura indiretta della produzione di urina rispetto all’assunzione di fluidi) ha dimostrato ripetutamente di conferire esiti negativi nei bambini malati critici.12 È importante notare che pROCK è stato valutato per l’AKI e gli esiti associati in assenza di sovraccarico di fluidi. Il concetto di identificazione dei pazienti a rischio di AKI è stato la forza trainante per lo sviluppo di sistemi di stratificazione del rischio che incorporano il sovraccarico di fluidi (ad esempio, il Renal Angina Index13 e il Fluid Overload Kidney Injury Score14) per prevedere lo stadio 2 e 3 dell’AKI nei bambini. Dato che lo studio attuale ha anche trovato forti associazioni tra l’AKI definita da pRIFLE e KDIGO e gli esiti scadenti, non è chiaro se vi sia un grande vantaggio nell’usare la trappola per topi più precisa che la pROCK rappresenta finché non viene valutato il sovraccarico di liquidi.

La continua ricerca del criterio di specificità perfetto per identificare, nelle parole dei ricercatori, la “vera” AKI potrebbe avere ulteriori conseguenze negative. La creatinina sierica è ben documentata come marcatore tardivo e funzionale dell’AKI, e il fatto che una diagnosi di AKI con uno qualsiasi dei criteri studiati sia associata alla mortalità parla della natura sistemica di questa sindrome e della necessità di migliori biomarcatori. Noi come nefrologi tendiamo a essere bloccati nel perseguire la prova o il processo perfetto (e irraggiungibile), rifiutando così il lavoro precedente che ha spostato il campo in avanti. Le mie preoccupazioni non sminuiscono in alcun modo l’eccellente lavoro dei ricercatori, che era dettagliato e valido (e infatti, sono sicuro che testeremo pROCK nel dataset AWARE). Tuttavia, la comunità ha lavorato duramente per sviluppare e calibrare una definizione basata sulla creatinina/urina che sia accettabile per tutti, fattibile e fortemente associata a esiti negativi. Anche se può sembrare strano che un pediatra non sostenga un sistema specifico per la pediatria, l’armonizzazione di pRIFLE con AKIN e RIFLE è stata un’importante decisione di consenso e, di fatto, ha permesso di valutare l’AKI nell’intervallo di età degli adolescenti e dei giovani adulti,15 cosa che non sarebbe stata possibile con definizioni diverse. Spendere sforzi per affinare ulteriormente la definizione di AKI pediatrica sulla base dei soli dati della creatinina (invece di qualcosa di nuovo, come i biomarcatori) ci distrarrà, temo, dal far progredire il campo.

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