Due aziende farmaceutiche hanno sfidato per ottenere una cura funzionale dell’epatite cronica B, che richiede una vita di terapia, ma solo una di loro ha fatto progressi significativi. Una cura funzionale si riferisce a una situazione in cui un virus rimane nel corpo ma è controllato dal sistema immunitario senza farmaci.

Assembly Biosciences, che ha sviluppato vebicorvir, il primo inibitore del nucleo del virus dell’epatite B (HBV), ha provato a interrompere il trattamento in un trial ma non è riuscito a sostenere la risposta virologica.

Al contrario, GSK ha annunciato di aver fatto un passo avanti verso una “cura funzionale” dell’epatite B, poiché il suo candidato oligonucleotide antisenso (ASO) GSK3228836 ha rimosso l’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) e il suo DNA con un trattamento di quattro settimane in uno studio.

Assembly Biosciences ha detto giovedì che il suo studio di estensione di fase 2 di vebicorvir non ha raggiunto il suo obiettivo.

Negli studi precedenti, vebicorvir, combinato con un inibitore della trascrittasi inversa analogo al nucleotide (NrtI), ha mostrato una soppressione virale riuscita e più profonda. Quindi, l’azienda ha testato se i pazienti che avevano ricevuto almeno 12-18 mesi di vebicorvir più NrtI avessero ancora una risposta virologica sostenuta (SVR) anche dopo aver interrotto la terapia.

Assembly Biosciences ha fissato l’obiettivo di SVR raggiungendo il 15% alla settimana 24. Tuttavia, alla settimana 16, 39 pazienti su 41 hanno avuto una ricaduta.

Tra i 23 pazienti che erano HBeAg negativi, 22 hanno avuto una ricaduta, portando la SVR a solo il 4 per cento. Sedici di loro sono ricaduti nella quarta settimana dopo l’interruzione del trattamento. Tra i 18 pazienti HBeAg positivi, 17 sono ricaduti nella quarta settimana dopo l’interruzione della terapia, con SVR al 6 per cento.

“Come avevamo precedentemente indicato, crediamo che un tasso SVR24 di almeno il 15 per cento avrebbe segnato un primo significativo progresso nella terapia dell’HBV finito, ma i risultati preliminari hanno dimostrato che saremo al di sotto di quel marchio.” L’amministratore delegato e presidente di Assembly Biosciences John McHutchison ha detto. “Mentre stiamo appena iniziando ad analizzare i dati e questo non è il risultato che speravamo, crediamo fermamente che fosse l’esperimento giusto da condurre, e gli insegnamenti informeranno il campo e i nostri programmi di sviluppo in corso.”

L’azienda sta preparando una sperimentazione di fase 3 su vebicorvir con BeiGene in Cina, che ha un terzo dei pazienti HBV cronici in tutto il mondo. L’azienda prevede di valutare l’efficacia aggiuntiva di vebicorvir nei pazienti che trovano insufficiente la terapia convenzionale NrtI.

Assembly Biosciences ha anche candidati inibitori del nucleo di seconda e terza generazione ABI-H2158 e ABI-H3733. Tuttavia, dato il fallimento della sperimentazione del vebicorvir, non è chiaro se l’azienda possa portare a termine lo sviluppo di inibitori del nucleo di seconda e terza generazione, che hanno lo stesso meccanismo del vebicorvir.

Assembly Biosciences ha detto che ha pianificato di iniziare una tripla combinazione, studi di fase 3 che combinano vebicorvir con NrtI e un RNAi terapeutico di Arbutus nella prima metà del prossimo anno.

A differenza di Assembly Biosciences, GSK ha detto che il candidato terapeutico RNAi GSK3228836 ha mostrato il suo potenziale per diventare una cura funzionale.

A fine agosto, GSK ha annunciato i risultati dello studio di fase 2a sul candidato farmaco al Digital International Liver Congress organizzato dalla European Association for the Study of the Liver.

L’azienda ha detto che il trattamento di quattro settimane di GSK3228836 ha mostrato un effetto superiore nel ridurre l’HBsAg e il DNA, rispetto al placebo, nei pazienti che avevano ricevuto un analogo nucleosidico o nucleotidico (NA) convenzionale e nei pazienti con epatite B cronica naïve al trattamento.

HBsAg è un “marker surrogato” dell’epatite B cronica, che indica il tempo di fine del trattamento antivirale. Gli Stati Uniti, Europa e Corea raccomandano di interrompere la terapia antivirale dopo la perdita dell’HBsAg (cura funzionale), ma la raccomandazione non è supportata da prove perché le perdite di HBsAg sono estremamente rare.

Tuttavia, il recente studio di GSK ha dimostrato che GSL3228836 potrebbe ridurre l’HBsAg e aumentare la perdita di HBsAg a lungo termine.

Nello studio di fase 2a di GSK, i ricercatori hanno diviso 31 pazienti in tre gruppi per somministrare loro GSK3228836 150 mg, 300 mg e placebo, per quattro settimane. Dopo aver somministrato l’ultima dose, tutti i pazienti hanno preso la terapia convenzionale NA, tenofovir o entecavir, per sei mesi, per un follow-up.

I risultati hanno mostrato che il gruppo GSK3228836 300mg (16 pazienti) ha avuto una riduzione di HBsAg. Il declino è apparso tutto in quattro pazienti con storia di terapia NA e 12 pazienti NA-naïve.

“L’obiettivo di raggiungere la cura funzionale in età precoce avrebbe potenzialmente un minor rischio di complicazioni legate al fegato e di cancro al fegato”, ha detto in un comunicato il professor Man-Fung Yuen del Queen Mary Hospital dell’Università di Hong Kong, che ha guidato la sperimentazione. “Inoltre, un migliore controllo immunitario associato a una cura funzionale permetterebbe potenzialmente ai pazienti di essere liberi da farmaci a lungo termine.”

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