Trattamento del dolore cronico: farmaci antidepressivi, antiepilettici e antiaritmici

Abstract

Il dolore cronico è fisiologicamente complesso e ci sono molte influenze sull’esperienza del dolore. L’approccio al trattamento deve quindi essere multimodale, spesso con una serie di interventi diversi, sia fisici che psicologici, forniti in parallelo. La farmacoterapia gioca un ruolo importante nella gestione del dolore persistente e la prescrizione di farmaci appropriati è uno dei ruoli chiave del medico del dolore. Gli analgesici standard come i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e l’acetaminofene da soli, e in combinazione con oppioidi minori come la codeina, sono spesso prescritti prima che il paziente venga indirizzato alla clinica del dolore. L’uso di oppioidi forti sta diventando sempre più comune.

Un certo numero di altre classi di farmaci (‘non-analgesici’) hanno importanti effetti neurochimici sull’elaborazione del dolore e sono usati frequentemente dai medici del dolore quando le terapie di prima linea non hanno fornito un adeguato sollievo dal dolore. I dolori associati a danni o disfunzioni del sistema nervoso (sindromi di dolore neuropatico e centrale) sono spesso refrattari alla terapia analgesica convenzionale ed è in questo spettro di disturbi che i farmaci non analgesici sono usati più frequentemente.

Questo articolo descriverà il razionale e l’uso clinico dei farmaci antidepressivi, antiepilettici e antiaritmici nella clinica del dolore.

Farmaci antidepressivi

Quasi il 50% dei pazienti con dolore hanno la depressione, ma gli antidepressivi sono prescritti nella clinica del dolore per i loro specifici effetti analgesici (piuttosto che di alterazione dell’umore). La presenza di un effetto distinto sul dolore è confermata da una serie di osservazioni: (i) le dosi necessarie per migliorare il dolore sono spesso più basse di quelle usate per trattare la depressione; (ii) a queste dosi, l’inizio dell’attività è più rapido; (iii) l’efficacia analgesica è solitamente ottenuta in pazienti non depressi e non è correlata al miglioramento dell’umore nei pazienti depressi; e (iv) i farmaci sono utili nel dolore acuto e sperimentale.

L’esatto meccanismo dell’azione analgesica di questi farmaci è ancora sconosciuto. Tuttavia, si pensa che la loro efficacia sia generalmente legata al blocco centrale dell’assorbimento delle monoamine del sistema nervoso centrale (SNC), in particolare la serotonina e/o la noradrenalina, oltre ad altri neurotrasmettitori. Possono alterare l’elaborazione nocicettiva prolungando l’attività sinaptica di queste monoamine, migliorando così l’azione inibitoria discendente nel midollo spinale oltre agli effetti monoaminergici altrove nel SNC.1 I farmaci inoltre, a vari gradi, bloccano una serie di altri tipi di recettori coinvolti nell’elaborazione del dolore, compresi i recettori α-adrenergici, H1-istaminergici e N-metil-d-aspartato (NMDA). Possono anche avere effetti bloccanti sui canali del calcio e del sodio ed essere debolmente stimolatori dei recettori μ-opioidi. I farmaci meglio studiati e più comunemente usati sono gli antidepressivi triciclici di prima generazione tra cui amitriptilina, doxepina, clomipramina e dosulepin. Questi sono inibitori misti della ricaptazione, cioè hanno sia effetti noradrenergici che serotoninergici.

Gli effetti collaterali (che comunemente limitano il loro uso) includono la sedazione e gli effetti anticolinergici, in particolare la bocca secca. Costipazione e ritenzione urinaria sono meno comuni ma ben documentati. I farmaci hanno una serie di effetti sul cuore tra cui il rallentamento della conduzione atrioventricolare e intraventricolare. Gli effetti collaterali cardiaci sono importanti in quanto possono precludere l’uso di questi farmaci in pazienti con disturbi della conduzione cardiaca o infarto recente.

È opinione di molti che gli inibitori misti della ricaptazione come l’amitriptilina siano più efficaci degli agenti selettivi, sottolineando l’importanza delle vie serotoninergiche e noradrenergiche nella percezione del dolore. Questi farmaci possono anche alleviare altri sintomi comuni nei pazienti con dolore cronico, come il disturbo del sonno. È importante notare che, sebbene gli antidepressivi siano stati usati per oltre trent’anni per gestire il dolore neuropatico, nel Regno Unito nessun antidepressivo ha una licenza per questa indicazione.

Uso clinico degli antidepressivi

Gli antidepressivi triciclici rimangono una delle terapie di prima linea per il dolore neuropatico. Esiste un gran numero di studi clinici randomizzati e controllati, per lo più in pazienti con nevralgia post-erpetica, neuropatia diabetica dolorosa e dolore centrale, con prove che dimostrano il beneficio degli antidepressivi.2 Il numero necessario al trattamento (NNT) per ottenere >50% di sollievo dal dolore è ∼2.5.3 Questi dati clinici confermano l’importanza dell’attività sia serotoninergica che noradrenergica nell’effetto analgesico. Studi comparativi mostrano che i farmaci con effetto noradrenergico e serotoninergico bilanciato sono più efficaci, con NNT più bassi rispetto ai farmaci con effetti prevalentemente noradrenergici (nortriptilina, maprotilina) e agli inibitori selettivi della ricaptazione della seretonina (SSRI). Nel complesso, gli antidepressivi triciclici sono efficaci nell’alleviare il dolore neuropatico. Su 100 pazienti a cui sono stati prescritti antidepressivi per il dolore neuropatico, 30 otterranno >il 50% di sollievo dal dolore, 30 avranno reazioni avverse minori e quattro interromperanno il trattamento a causa di effetti avversi maggiori.

Problemi pratici nella prescrizione

I farmaci sono solitamente prescritti in una dose giornaliera, notturna. È importante avvertire i pazienti degli effetti sedativi di questi farmaci (che spesso possono essere un vantaggio in coloro il cui sonno è disturbato a causa del dolore). La maggior parte dei pazienti si sentirà ancora un po’ sedata al mattino per i primi giorni di terapia, ma spesso diventerà tollerante a questo effetto entro 3-4 giorni. Se la sonnolenza diurna persiste, il farmaco deve essere assunto prima la sera. Gli effetti benefici sul sonno si manifestano di solito entro pochi giorni, mentre il miglioramento del dolore richiede una settimana o più. C’è una considerevole variazione interindividuale nella farmacocinetica, per cui i requisiti della dose variano ampiamente. Le dosi tipiche sono mostrate nella tabella 1. I farmaci devono essere titolati in base all’efficacia o fino a quando gli effetti collaterali precludono l’aumento della dose.

Farmaci antiepilettici

I farmaci antiepilettici sono ampiamente usati nella clinica del dolore per trattare il dolore neuropatico. Hanno una lunga tradizione in questo senso, la fenitoina essendo stata usata per la prima volta nei primi anni 40 per il trattamento della nevralgia del trigemino. Successivamente, la carbamazepina è stata studiata e ha avuto successo nell’alleviare questa condizione. C’è un buon supporto in letteratura per l’uso di farmaci antiepilettici nel trattamento della nevralgia post-erpetica, della nevralgia del trigemino e della neuropatia diabetica dolorosa.4 Questo ha portato al loro uso in altre condizioni di dolore neuropatico come il dolore post-stroke, il dolore da arto fantasma e il dolore dopo una lesione spinale, anche se le prove pubblicate per il loro uso in queste condizioni sono meno solide.

Meccanismo d’azione

I farmaci antiepilettici agiscono in diversi modi, tutti rilevanti per il loro effetto sul dolore.5 Alcuni farmaci hanno più di un meccanismo d’azione. Diversi meccanismi fisiopatologici sono responsabili del dolore neuropatico e ora sappiamo che ci può essere una comunanza meccanicistica in diversi gruppi diagnostici e che pazienti che hanno diagnosi simili possono avere diversi meccanismi responsabili del loro dolore. La polifarmacia che utilizza diversi farmaci antiepilettici o farmaci antiepilettici in combinazione con altre classi di farmaci, in particolare antidepressivi, rappresenta un approccio razionale. Le dosi tipiche sono descritte nella tabella 2.

I vecchi farmaci antiepilettici come la fenitoina e la carbamazepina riducono l’eccitabilità neuronale attraverso il blocco dipendente dalla frequenza dei canali del sodio. La fenitoina è ora usata raramente, anche se somministrata per via endovenosa può avere una certa utilità nella gestione dei riacutizzi acuti del dolore neuropatico.6 La carbamazepina rimane il trattamento di scelta nella nevralgia del trigemino. Circa il 70% dei pazienti ottiene un significativo sollievo dal dolore. Provoca sia una riduzione dell’intensità del dolore, dei parossismi del dolore e degli stimoli scatenanti. L’oxcarbazepina è un nuovo farmaco chimicamente correlato con un profilo di effetti collaterali più favorevole.

Anche la lamotrigina ha un’azione sui canali del sodio e probabilmente con questo meccanismo sopprime il rilascio neuronale di glutammato, un aminoacido eccitatorio coinvolto nell’ipereccitabilità neuronale centrale e nel dolore persistente. Il farmaco ha dimostrato di essere di beneficio in pazienti con dolore centrale, e come trattamento aggiuntivo nella nevralgia del trigemino. È stato usato in altri tipi di dolore neuropatico. Il valproato di sodio probabilmente eleva i livelli dell’aminoacido inibitorio GABA nel sistema nervoso centrale e attraverso il potenziamento delle funzioni GABAergiche, in particolare nel cervello, inibisce il dolore.

Gabapentin è un farmaco antiepilettico che, nonostante il suo nome, non ha interazione con i recettori GABA o il metabolismo del GABA. Sembra avere un’azione inibitoria sui canali del calcio voltaggio-gettati, dove blocca la subunità α2δ, che è upregolata nei modelli sperimentali di dolore. Anche se non è noto quale funzione, se c’è, il gabapentin svolge nella modulazione del flusso dei canali del calcio, gli effetti sull’afflusso di calcio intracellulare interromperebbero tutta una serie di eventi attivati da NMDA coinvolti nella sensibilizzazione centrale. L’efficacia è paragonabile a quella degli agenti più vecchi, ma è notevole per il suo profilo favorevole di effetti collaterali, la mancanza di interazioni e la farmacocinetica semplice.

Pregabalin è un farmaco sviluppato più recentemente che (come il gabapentin) è autorizzato per il trattamento del dolore neuropatico periferico. Anch’esso agisce sulla subunità α2δ dei canali del calcio voltaggio-gated, anche se le sue proprietà farmacocinetiche non sono identiche a quelle del gabapentin. Il farmaco è stato ben studiato nel trattamento della neuropatia diabetica dolorosa e della nevralgia post-erpetica.78 La sua efficacia e il profilo degli effetti collaterali è simile al gabapentin, ma è più facile da titolare e può essere somministrato due volte piuttosto che tre volte al giorno.

Effetti collaterali dei farmaci antiepilettici

Gli effetti collaterali dei farmaci antiepilettici riportati negli studi clinici riguardano solitamente la tossicità acuta. Un’attenta titolazione della dose può minimizzare la probabilità di eventi avversi. Le informazioni riguardanti gli eventi avversi a lungo termine possono essere derivate in parte dall’uso di questi farmaci per il trattamento dell’epilessia. Gli effetti collaterali dei farmaci antiepilettici sono di solito quelli che riguardano il sistema nervoso centrale, gastrointestinale ed ematologico. Gli eventi avversi minori associati all’uso di farmaci antiepilettici sono comuni ma non sempre portano all’interruzione della terapia. Non ci sono dati sufficienti per fare confronti solidi tra i farmaci per quanto riguarda gli eventi avversi molto rari. La prescrizione pratica di questi farmaci è anche influenzata da una serie di importanti questioni farmacocinetiche tra cui l’assorbimento orale variabile, l’induzione di enzimi epatici e l’esteso legame proteico. I medici devono essere consapevoli delle molte interazioni che questi farmaci hanno con altri farmaci. Gli effetti collaterali importanti dei farmaci antiepilettici sono riassunti nella tabella 3.

Anestetici locali e antiaritmici

Dopo una lesione nervosa, i germogli assonali che si rigenerano possono formare neuromi, che, in comune con i gangli delle radici dorsali, dimostrano attività elettrica spontanea. Questo risulta, almeno in parte, dall’alterazione della quantità e della disposizione delle proteine dei canali ionici. Tali scariche possono fornire un input afferente sostenuto al midollo spinale dal nervo danneggiato e possono essere autosufficienti o persistere a lungo dopo che uno stimolo scatenante si è attenuato. Oltre ai farmaci antiepilettici (descritti sopra), si osserva che i farmaci anestetici locali e gli antiaritmici sopprimono tale ipereccitabilità per mezzo di un blocco non specifico dei canali del sodio. Inoltre, la lidocaina a basse dosi può bloccare l’attività evocata dal glutammato nel corno dorsale del midollo spinale.

La lidocaina somministrata per via sistemica è stata inizialmente riportata come efficace per il sollievo dal dolore post-operatorio e più recentemente per la riduzione del dolore da deafferentazione, del dolore centrale e della neuropatia diabetica.9 I risultati degli studi controllati randomizzati sulla lidocaina i.v. valutano i cambiamenti acuti nei livelli di dolore e, sebbene interessanti e informativi, non sono utili nella gestione del dolore neuropatico cronico. Il farmaco non è adatto per l’uso a lungo termine in quanto non può essere somministrato per via orale, ma continua ad essere usato i.v. per prevedere la possibile utilità di altri farmaci stabilizzatori di membrana, sebbene tale pratica non sia supportata dalla letteratura. La lidocaina 5% è disponibile come cerotto da 10 × 14 cm con un supporto in polietilene e ha dimostrato di avere efficacia e tollerabilità nella gestione della nevralgia post-erpetica.10 Ci sono dati in aperto che suggeriscono che può essere utile anche in altre sindromi da dolore neuropatico come il dolore post-toracotomia e la sindrome da dolore regionale complesso (CRPS).

Mexiletine è l’analogo orale della lidocaina ed è stato studiato in una serie di modelli di dolore cronico (neuropatico e centrale) con risultati contrastanti e complessivamente deludenti. Gli effetti collaterali gastrointestinali della mexiletina sono molto comuni e spesso limitano il trattamento; altri problemi includono il peggioramento delle aritmie esistenti e i sintomi neurologici (in particolare il tremore). L’uso di altri agenti antiaritmici è ora precluso a causa dell’incidenza di gravi eventi avversi.