The Impact of EGFR Mutation Status and Brain Metastasis for Non-Small Cell Lung Cancer Treated with Ramucirumab plus Docetaxel

Abstract

Objectives: Attualmente, la terapia di combinazione di ramucirumab (RAM) + docetaxel (DOC) deve svolgere un ruolo più importante come trattamento di seconda linea. La mutazione del recettore del fattore di crescita epiteliale (EGFR) rappresenta circa il 50% delle mutazioni driver oncogene nei pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule (NSCLC) nei sottogruppi asiatici. Il numero di metastasi cerebrali (BM) è relativamente più alto nei pazienti positivi alla mutazione EGFR rispetto ai pazienti EGFR wild-type. L’obiettivo di questo studio è quello di valutare l’efficacia di RAM + DOC concentrandosi sulla mutazione EGFR e BM. Metodi: Abbiamo esaminato retrospettivamente pazienti consecutivi con NSCLC avanzato che hanno ricevuto la terapia combinata di RAM + DOC in tre istituzioni. Un totale di 112 pazienti con NSCLC sono stati arruolati per le analisi di efficacia. Abbiamo valutato l’efficacia di RAM + DOC per NSCLC EGFR-mutati con endpoint che includono la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tempo al fallimento del trattamento (TTF) e la sopravvivenza globale. Risultati: La PFS mediana era di 5,7 mesi per il gruppo EGFR mutante rispetto a 3,6 mesi per il gruppo EGFR wild-type (HR 0,53, 95% CI 0,32-0,87; p = 0,01). La TTF mediana era di 5,1 mesi per il gruppo EGFR mutante rispetto a 2,8 mesi per il gruppo EGFR wild-type (HR 0,53, 95% CI 0,33-0,85; p = 0,007). La PFS mediana e la TTF del gruppo EGFR mutante erano significativamente più lunghe della PFS mediana e della TTF del gruppo EGFR wild-type. L’analisi multivariata ha identificato lo stato di mutazione EGFR come un fattore favorevole indipendente della PFS. Nelle analisi del sottoinsieme di BM, la PFS mediana del gruppo EGFR mutante (2,8 mesi) era significativamente più breve di quella del gruppo EGFR wild-type (5,1 mesi) (HR 7,27, 95% CI 1,78-29,68; p = 0,002). Conclusioni: Questo studio ha rivelato che lo stato di mutazione EGFR e il BM potrebbero essere fattori predittivi o prognostici per la PFS.

© 2020 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Introduzione

Oggi, per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, l’inibitore del checkpoint immunitario (ICI) monoterapia o la terapia di combinazione ICI più platino doublet è la terapia standard nel trattamento di prima linea . Tuttavia, anche se i pazienti sono trattati con la terapia di combinazione ICI più platino doublet, il tasso di risposta è di circa il 50%. In altre parole, ci sono molti casi di resistenza iniziale a ICI più platino doppietta nella pratica clinica. In questi pazienti resistenti al trattamento di prima linea tra cui ICI, è necessario un trattamento più efficace come trattamento di seconda linea.

Docetaxel (DOC) ha mostrato superiorità per la sopravvivenza globale (OS) quando si confronta la migliore cura di supporto come trattamento di seconda linea nei pazienti con NSCLC. Pertanto, la monoterapia DOC era stata la cura standard per circa 15 anni nel trattamento di seconda linea.

Ramucirumab (RAM) è un anticorpo monoclonale IgG1 che si lega al recettore-2 del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), impedendo al VEGF di legarsi e attivarsi. Lo studio REVEL, pubblicato nel 2016 come studio randomizzato di fase III, ha dimostrato che la terapia combinata di RAM + DOC era superiore per la OS rispetto alla monoterapia DOC. Nello studio REVEL, le analisi dei sottogruppi hanno generalmente mostrato benefici coerenti indipendentemente dall’istologia, dall’età o dai sintomi di base. Pertanto, la terapia di combinazione di RAM + DOC deve svolgere un ruolo più importante come trattamento di seconda linea.

D’altra parte, la mutazione del recettore del fattore di crescita epiteliale (EGFR) rappresenta circa il 10% della mutazione oncogena del driver nei pazienti con NSCLC avanzato, soprattutto nei sottogruppi asiatici, dove si vedono frequenze più elevate (circa il 50%) di mutazione EGFR-positiva. Per i pazienti con NSCLC avanzato mutato in EGFR, l’inibitore della tirosin-chinasi (TKI) di EGFR è il trattamento standard. Recentemente, studi di fase III hanno dimostrato che la combinazione di EGFR-TKI (erlotinib) più agente anti-angiogenetico (bevacizumab o RAM) ha significativamente prolungato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel NSCLC avanzato EGFR-mutato. Questi risultati potrebbero indicare il ruolo importante dell’inibizione del percorso di VEGF nel NSCLC EGFR-mutato. Inoltre, c’è un rapporto che il numero di metastasi cerebrali (BM) è relativamente più alto nei pazienti EGFR-mutati rispetto ai pazienti EGFR wild-type. Tuttavia, non ci sono rapporti per indagare l’efficacia di RAM + DOC concentrandosi sulla mutazione EGFR e BM. Pertanto, per valutare questo, abbiamo eseguito questo studio retrospettivo.

Materiali e metodi

Pazienti

Abbiamo esaminato retrospettivamente i pazienti consecutivi con NSCLC avanzato che hanno ricevuto la terapia di combinazione di RAM + DOC tra giugno 2016 e dicembre 2018 in tre istituzioni. Un totale di 114 pazienti con NSCLC sono stati arruolati in questo studio. I dati clinici sono stati ottenuti dalle cartelle cliniche elettroniche secondo il protocollo dello studio. Le caratteristiche cliniche includevano lo stato di mutazione EGFR, età, sesso, istologia, stadio clinico (UICC ottava edizione), storia di fumo, Eastern Cooperative Oncology Group performance status, numero di trattamenti precedenti, bevacizumab precedente o terapia ICI precedente, e BM prima di RAM + DOC. Questo studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale di ogni istituzione.

Analisi delle mutazioni EGFR

Due pazienti non sono stati analizzati per le mutazioni EGFR nella pratica clinica. Il DNA genomico è stato isolato da tessuti inclusi in paraffina o da materiali citologici come il liquido di lavaggio bronchiale e i versamenti pleurici. I campioni clinici sono stati testati con cobas EGFR Mutation Test versione 2.0 (Roche Diagnostics, Tokyo, Giappone) o con il metodo PCR clamp dell’acido nucleico peptidico-locked nucleic acid (PNA-LNA) (Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Tokyo, Giappone).

Trattamento

Un totale di 112 pazienti con NSCLC sono stati arruolati per analisi di efficacia. RAM 10 mg/kg e DOC 60 mg/m2 sono stati somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Il fattore stimolante le colonie di granulociti pegilato primario o secondario e la modifica della dose sono stati consentiti dal giudizio dei medici curanti.

Outcomes and Efficacy Evaluations

Gli obiettivi di questo studio erano di valutare l’efficacia di RAM + DOC per il NSCLC EGFR-mutato con endpoint che includono PFS, tempo al fallimento del trattamento (TTF) e OS con un cutoff dei dati entro aprile 2019. La PFS è stata definita come un intervallo dal primo giorno di RAM + DOC al primo segno di progressione della malattia o alla morte. TTF è stato definito come un intervallo dal primo giorno di RAM + DOC all’interruzione del trattamento per qualsiasi motivo. L’OS è stata determinata come un intervallo dal primo giorno di RAM + DOC a qualsiasi causa di morte. La risposta tumorale è stata valutata dagli investigatori secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versione 1.1. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato definito come la percentuale di pazienti con la migliore risposta globale per la risposta completa (CR) o parziale (PR). Il tasso di controllo della malattia (DCR) è stato definito come la proporzione di pazienti con la migliore risposta globale per CR, PR o malattia stabile (SD).

Analisi statistica

Le curve di sopravvivenza sono state calcolate con il metodo Kaplan-Meier e confrontate con il test log-rank (EGFR mutante vs EGFR wild-type). Sono state condotte anche analisi esplorative, analisi di sottogruppi e analisi multivariate. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando i test t e χ2 di Student e il test esatto di Fisher per le variabili continue e categoriche, rispettivamente. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software SPSS, versione 23.0 (SPSS Inc., Chicago, USA). La significatività statistica è stata indicata da valori di p inferiori a 0,05.

Risultati

Caratteristiche dei pazienti

Un totale di 112 pazienti sono stati arruolati in questo studio per le analisi di efficacia. Le mutazioni EGFR sono state rilevate in 24 (21,4%) pazienti arruolati. Di questi pazienti, 17 avevano la delezione dell’esone 19 e 7 la mutazione puntiforme dell’esone 21 L858R. In base ai risultati, tutti i pazienti sono stati divisi in due gruppi: Gruppo EGFR mutante (n = 24) e gruppo wild-type (n = 88). Le caratteristiche di tutti i pazienti e di ciascun gruppo di stato EGFR sono elencate nella tabella 1. Entrambi i gruppi erano ben bilanciati secondo lo stato di mutazione EGFR. Il sesso femminile e l’assenza di fumatori erano caratteristiche dominanti nel gruppo mutante di EGFR. In ogni gruppo, la maggior parte dei pazienti era stata trattata con la terapia ICI prima di RAM + DOC. Nel gruppo EGFR mutante, la presenza di BM era statisticamente più frequente che nel gruppo wild-type (p = 0,028).

Risposta tumorale

Tutti i pazienti sono stati valutati per la risposta terapeutica (Tabella 2). Tuttavia, tra i 112 pazienti arruolati, 11 sono stati valutati come NE (non valutati) poiché questi pazienti non sono stati scansionati con la tomografia computerizzata (CT) nella pratica clinica. L’ORR in tutti i pazienti era del 34,8% (intervallo di confidenza del 95% 25,9-43,8%). Nel gruppo EGFR mutante, 10 hanno ottenuto PR (ORR 41,7%, 95% CI 20,4-62,9%), e 7 hanno ottenuto SD (DCR 70,8%, 95% CI 51,2-90,4%).

Analisi di PFS e OS

Al cutoff dei dati (aprile 2019), 15 (62,5%) pazienti nel gruppo EGFR mutante erano morti. Il tempo mediano di follow-up è stato di 9,1 mesi. La PFS mediana, la TTF e la OS per tutti i pazienti erano rispettivamente di 3,9, 3,2 e 11,3 mesi.

La PFS mediana era di 5,7 mesi per il gruppo EGFR mutante rispetto ai 3,6 mesi del gruppo EGFR wild-type (HR 0,53, 95% CI 0,32-0,87; p = 0,01) (Fig. 1a). Il TTF mediano era di 5,1 mesi per il gruppo EGFR mutante rispetto a 2,8 mesi per il gruppo EGFR wild-type (HR 0,53, 95% CI 0,33-0,85; p = 0,007). Nel sottogruppo non squamoso, la PFS mediana era di 5,7 mesi per il gruppo EGFR mutante rispetto a 3,4 mesi per il gruppo EGFR wild-type (p = 0,007).

La OS mediana era di 12,4 mesi per il gruppo EGFR mutante rispetto a 10,9 mesi per il gruppo EGFR wild-type (HR 0,72, 95% CI 0,40-1,30; p = 0,272) (Fig. 1b). L’OS del gruppo EGFR mutante non ha mostrato alcuna differenza statistica rispetto al gruppo EGFR wild-type.

L’analisi univariata della PFS ha identificato lo stato di mutazione EGFR come significativamente favorevole. I fattori prognostici selezionati, i cui valori p erano <0,2 nell’analisi univariata, sono stati inclusi nell’analisi multivariata. L’analisi multivariata ha identificato lo stato di mutazione EGFR come un fattore favorevole indipendente di PFS (Tabella 3).

Nelle analisi del sottogruppo BM, la PFS mediana del gruppo EGFR mutante (2.8 mesi) era significativamente più breve di quella del gruppo EGFR wild-type (5,1 mesi) (HR 7,27, 95% CI 1,78-29,68; p = 0,002) (Fig. 1c). D’altra parte, nel sottogruppo senza BM, la PFS mediana per il gruppo EGFR mutante (7,0 mesi) era significativamente più lunga di quella del gruppo EGFR wild-type (3,3 mesi) (HR 0,35, 95% CI 0,19-0,64; p = 0,00039) (Fig. 1c).

Il plot dei nuotatori rivela la durata del trattamento di RAM + DOC. Nel gruppo EGFR mutante, la PFS era relativamente più breve nei pazienti con BM (Fig. 2).

Nei pazienti con BM, l’analisi univariata della PFS ha identificato lo stadio clinico e lo stato di mutazione EGFR come un fattore prognostico significativamente povero. I fattori prognostici selezionati, i cui valori p erano <0,2 nell’analisi univariata, sono stati inclusi nell’analisi multivariata. L’analisi multivariata ha identificato lo stato di mutazione EGFR come un fattore povero indipendente di PFS (tabella 4).

Discussione

Al meglio delle nostre conoscenze, questo è il primo rapporto per studiare l’efficacia di RAM + DOC in pazienti con NSCLC EGFR-mutato rispetto a EGFR wild type. Nel nostro studio, lo stato di mutazione EGFR è stato identificato come un fattore indipendentemente favorevole di PFS. Tuttavia, nelle analisi del sottoinsieme di BM, lo stato di mutazione EGFR è stato identificato come un fattore prognostico indipendente di PFS. In altre parole, c’era una significativa interazione tra stato di mutazione EGFR e BM. Anche se non abbiamo dati biologici definitivi che spieghino questi risultati, consideriamo i seguenti meccanismi.

VEGF è un fattore angiogenico critico che partecipa alla promozione della crescita delle cellule endoteliali e alla modifica della permeabilità dei vasi, facilitando così la diffusione metastatica e la progressione del tumore. I percorsi di EGFR e VEGF sono strettamente correlati e condividono comuni vie di segnalazione down-stream. Soprattutto nelle cellule di cancro al polmone EGFR-mutate, la produzione di VEGF è stimolata attivando prevalentemente l’asse MET/Gab1. I tumori EGFR-mutati hanno mostrato un’espressione di VEGF significativamente più alta rispetto al tumore EGFR wild-type. Pertanto, l’inibizione di VEGF è la strategia efficace per i pazienti con NSCLC EGFR-mutato. Abbiamo precedentemente riportato che la doppia inibizione del recettore VEGF e EGFR (bevacizumab più erlotinib) ha prolungato la PFS nei pazienti con NSCLC non trattati con EGFR-mutato. Recentemente un’analisi retrospettiva ha mostrato che nintedanib (agente anti-angiogenico) più il trattamento combinato DOC era efficace nel NSCLC EGFR-mutato resistente a EGFR.

Interessante, in un sottogruppo di pazienti EGFR-mutanti con BM, la PFS era significativamente più breve rispetto agli altri gruppi. Secondo un rapporto precedente, i pazienti con BM avevano una prognosi peggiore nel NSCLC EGFR-mutato. Nel trattamento di prima linea, la nostra precedente relazione ha rivelato che l’aggiunta di bevacizumab non ha avuto alcun beneficio PFS per i pazienti con BM. Tuttavia, prima della radioterapia per BM, è stata osservata una migliore sopravvivenza nei pazienti con NSCLC EGFR-mutato. Nel presente studio, prima della terapia RAM + DOC, la maggior parte dei pazienti sono stati trattati con numerosi trattamenti precedenti, soprattutto nel gruppo EGFR-mutante. Questo può aver influenzato un bias di anticipo nel sottogruppo EGFR-mutante con BM. Sulla base dei risultati di questo studio, per il NSCLC EGFR-mutato con sottogruppo BM, il pretrattamento per BM, come la radiochirurgia stereotassica potrebbe essere una strategia migliore prima di RAM + DOC.

Questo studio ha incluso diversi limiti. In primo luogo, questo studio era retrospettivo. In secondo luogo, la dimensione del campione del gruppo EGFR-mutante era relativamente piccola rispetto al gruppo EGFR wild-type. Inoltre, la dimensione del campione del sottogruppo BM era piuttosto piccola; quindi, questo potrebbe essere considerato come analisi esplorativa. I futuri studi prospettici dovrebbero includere coorti più grandi. In terzo luogo, la scansione di imaging del cervello non è stata rigorosamente eseguita per tutti i pazienti prima del trattamento RAM + DOC poiché questo studio era di natura retrospettiva. Infine, non abbiamo potuto spiegare i meccanismi biologici definiti che RAM + DOC è meno efficace per NSCLC EGFR-mutati con BM. Per confermare i nostri risultati, è in corso uno studio prospettico per valutare l’efficacia di RAM + DOC per il NSCLC con BM.

Conclusione

Nei pazienti trattati con RAM + DOC, la mediana di PFS e TTF del gruppo EGFR-mutante era significativamente più lunga rispetto al gruppo EGFR wild-type. Nelle analisi del sottoinsieme di BM, la PFS mediana del gruppo EGFR-mutante era significativamente più breve di quella del gruppo EGFR wild-type. Il presente studio ha rivelato che lo stato di mutazione EGFR e il BM potrebbero essere fattori predittivi o prognostici per la PFS.

Riconoscimenti

Gli autori ringraziano il dipartimento di medicina respiratoria della St. Marianna University School of Medicine e il Matsusaka Municipal Hospital per la loro consulenza e assistenza. Gli autori ringraziano anche il signor Jason Tonge della St. Marianna University School of Medicine per aver rivisto il linguaggio di questo articolo.

Dichiarazione etica

Questo studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale della St. Marianna University School of Medicine (numero di approvazione: 4331) ed è stato condotto in conformità alla Dichiarazione di Helsinki. Il comitato di revisione istituzionale ha approvato che questo studio ha rinunciato alla necessità del consenso informato a causa dello studio di coorte retrospettivo. L’opt-out è stato fatto sul sito web dell’ospedale St. Marianna University School of Medicine.

Disclosure Statement

Il Dr. Furuya ha ricevuto compensi per i relatori come onorari da Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Taiho, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma, e Pfizer Japan. Il dottor Ito ha ricevuto sovvenzioni per la ricerca e onorari per i relatori da Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, MSD, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma e Pfizer Japan. Il dottor Mineshita ha ricevuto sovvenzioni per la ricerca e compensi per i relatori come onorari da Chugai, AstraZeneca, Novartis pharma, Taiho, Boehringer Ingelheim Japan, Daiichi Sankyo, Astellas pharma e Pfizer Japan. I restanti autori hanno dichiarato di non avere conflitti di interesse.

Fonti di finanziamento

Questa ricerca non ha ricevuto alcuna sovvenzione specifica da agenzie di finanziamento nel settore pubblico, commerciale o no profit. Gli autori non dichiarano interessi finanziari e non finanziari concorrenti.

Contributi degli autori

N.F. e K.I. hanno progettato lo studio e rivisto il manoscritto. K.I. ha eseguito le analisi statistiche. T.S., N.H., K.K. e T.I. hanno eseguito l’estrazione dei dati e hanno redatto il manoscritto. Y.K., O.H., e M.M. hanno esaminato e rivisto criticamente il manoscritto. Tutti gli autori hanno approvato il manoscritto finale.

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