Metabolico

I pazienti con fattori ad alto rischio hanno bisogno di particolare attenzione quando si considera la terapia estrogenica. Le controindicazioni metaboliche alla terapia estrogenica includono la funzione epatica cronicamente compromessa, la trombosi vascolare acuta (con o senza emboli) e la malattia vascolare neuroftalmologica. Gli estrogeni possono avere effetti avversi su alcuni pazienti con disturbi convulsivi, iperlipidemie familiari (trigliceridi alti), ed emicrania.

Pancreatite e grave ipertrigliceridemia possono essere precipitati dalla somministrazione di estrogeni orali a donne con elevati livelli di trigliceridi.147 Nelle donne con livelli di trigliceridi tra 250 e 750 mg/dl, gli estrogeni devono essere forniti con grande cautela, ed è preferita una via di somministrazione non orale. La risposta ai trigliceridi è rapida, e un livello ripetuto deve essere ottenuto in 2-4 settimane. Se aumenta, la terapia ormonale deve essere interrotta. Un livello superiore a 750 mg/dl rappresenta una controindicazione assoluta al trattamento con estrogeni. Anche se i livelli di trigliceridi nel range normale non sono stati influenzati dai progestinici nello studio PEPI, una risposta esagerata dei trigliceridi agli estrogeni potrebbe essere attenuata da un progestinico, specialmente un progestinico della famiglia del 19-nortestosterone, e, pertanto, il metodo di trattamento combinato giornaliero dovrebbe essere considerato per le donne con trigliceridi elevati.

L’evidenza fisiologica ed epidemiologica indica che l’uso di estrogeni aumenta il rischio di malattia della cistifellea. Nel WHI, entrambi i gruppi E+P ed E da solo avevano una maggiore incidenza di eventi complessivi della cistifellea (per E da solo: HR 1,67, 95% CI 1,35-2,06; per E + P: HR 1,59, 95% CI 1,28-1,97).148 Colecistite, colelitiasi e colecistectomia erano tutte più frequenti nelle donne randomizzate all’ormone attivo rispetto al placebo; altre malattie biliari non erano più frequenti. L’NHS e altri studi di coorte osservazionali indicano che la terapia con estrogeni orali può comportare un rischio aumentato da 1,5 a 2,0 volte di malattia della colecisti.149, 150 Il rischio di colecistectomia è aumentato con la dose e la durata dell’uso ed è stato visto persistere per 5 o più anni dopo l’interruzione del trattamento.

L’uso routinario e periodico degli esami ematochimici non è conveniente, ed è sufficiente un attento monitoraggio per la comparsa di sintomi e segni di malattia delle vie biliari. Questo potenziale problema può essere limitato alla terapia orale perché le vie nonorali di somministrazione degli estrogeni non sembrano aumentare la saturazione del colesterolo biliare (una risposta litogenica) in contrasto con il trattamento orale.151

Aumento di peso

L’aumento di peso che molti individui di mezza età sperimentano è in gran parte il risultato dello stile di vita, in particolare l’equilibrio di assunzione di dieta ed esercizio. L’aumento di peso nelle donne in menopausa non è necessariamente causato dai cambiamenti ormonali associati alla menopausa.152 Il grande studio di coorte prospettico Rancho Bernardo e lo studio clinico randomizzato PEPI indicano che la terapia ormonale con o senza progestinico non è associata a un aumento del peso corporeo.153, 154 Nello studio PEPI, i gruppi trattati con gli ormoni hanno guadagnato meno peso del gruppo placebo. Nella coorte multietnica dello Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN), la valutazione longitudinale dell’aumento di peso ha indicato che l’inizio degli ormoni prima dell’ultimo periodo mestruale era associato a una maggiore probabilità di aumento di peso (OR 2.94, 95% CI 1.14-7.58), così come la menopausa chirurgica (OR 5.07, 95% CI 2.29-11.02).155 Una bassa globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e un alto indice di testosterone o androgeni liberi sono stati associati alla sindrome metabolica156 e al rischio di obesità; tuttavia, un’analisi più recente dei dati SWAN indica che l’adiposità precede i cambiamenti ormonali.157

È stato proposto che gli estrogeni (con o senza progestinici) prevengano la tendenza ad aumentare il grasso corporeo centrale con l’invecchiamento. Ci sono prove limitate che questo sia il caso. Gli studi che utilizzano tecniche più recenti di misurazione del compartimento del grasso corporeo possono aiutare a risolvere questo problema.

Trombosi venosa

Le dosi farmacologiche di estrogeni (contraccettivi orali) sono associate a un aumento del rischio di trombosi venosa. L’impatto delle dosi più basse somministrate alle donne in postmenopausa con e senza progestinico sembra dipendere dalla dose, dall’esatta preparazione ormonale data e dalla via di somministrazione. Data la sua relativa rarità, attribuire il tromboembolismo venoso (TEV) all’uso di ormoni può essere fatto in modo affidabile solo nel contesto di un grande studio randomizzato e controllato. Nel WHI, l’uso di estrogeni più progestinici ha portato a un hazard ratio di 2,13 (95% CI 1,39-3,25) per l’embolia polmonare.1 I risultati del WHI sono in accordo generale con lo studio Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS)158 e con l’NHS), in cui il rischio di embolia polmonare era aumentato di due volte nelle utilizzatrici attuali di ormoni.159 Il rischio scende ad un livello non significativo entro un anno dalla sospensione dell’ormone.4

Nel braccio di soli estrogeni del WHI, il rischio di embolia polmonare non era significativamente aumentato.2 Questo risultato implica che il progestinico può avere un ruolo nel rischio di embolia polmonare. D’altra parte, i TEV complessivi sono rimasti alti nelle donne che hanno assunto solo estrogeni, suggerendo che le donne che hanno avuto precedenti isterectomie condividono caratteristiche che le mettono a più alto rischio di TEV indipendentemente dal fatto che siano trattate con estrogeni. Nei contesti in cui gli estrogeni possono essere somministrati da soli, quindi, la preoccupazione di un TEV legato al farmaco è ridotta al minimo, ma la sorveglianza dovrebbe sempre essere incoraggiata per questa complicazione potenzialmente pericolosa per la vita. In una grande meta-analisi di utilizzatori di ormoni in postmenopausa, l’estradiolo transdermico non ha aumentato il rischio di TEV, al contrario dell’estrogeno orale che è stato associato a un raddoppio approssimativo del rischio.22

Qual è il messaggio finale per medici e pazienti? Il rischio personale di TEV è basso a causa della bassa frequenza di questo evento (circa 1/10.000 a 1/15.000). Se il rischio relativo è raddoppiato, questo aumenterebbe l’incidenza del tromboembolismo venoso a circa un caso ogni 5000 donne per anno di uso di ormoni. Il TEV porta con sé un rischio di mortalità dell’1%, e il rischio di fondo di TEV aumenta con l’età. È prudente attenersi alla raccomandazione della “dose più bassa possibile per il minor tempo possibile” per minimizzare l’esposizione del paziente a questa complicazione rara ma potenzialmente letale della terapia ormonale. D’altra parte, i medici possono mitigare il rischio favorendo la prescrizione di estradiolo non orale quando la terapia ormonale è necessaria.

Se un paziente ha una storia familiare o un precedente episodio di tromboembolia idiopatica, una valutazione per cercare un’anomalia sottostante nel sistema di coagulazione è garantita. Le seguenti misurazioni sono raccomandate e i risultati anomali richiedono la consultazione di un ematologo per quanto riguarda la prognosi e il trattamento profilattico:

Mutazione del fattore V Leiden
Antitrombina III
Proteina C
Proteina S
Rapporto di resistenza alla proteina C attivata
Tempo di tromboplastina parziale attivata
Anticorpi anticardiolipina
Gene della protrombina
Omocisteina
Esame completo

Le vene varicose non sono un fattore di rischio a meno che non siano estese, e a differenza della trombosi arteriosa, il fumo non è un fattore di rischio per il TEV.

Se una paziente ha una predisposizione congenita per il TEV o se è altrimenti considerata ad alto rischio, devono essere considerati metodi alternativi per il controllo dei sintomi. Nei casi in cui gli ormoni sono l’unica opzione possibile, il medico e la paziente possono considerare la combinazione di terapia ormonale e anticoagulazione cronica, in consultazione con un ematologo.

Non ci sono studi di TEV dopo procedure chirurgiche in utenti di ormoni in postmenopausa. Raccomandare un trattamento profilattico appropriato nelle utilizzatrici di ormoni che hanno subito un intervento chirurgico importante è ragionevole, specialmente se sono presenti altri fattori di rischio. Se possibile, le pazienti dovrebbero interrompere il trattamento ormonale diverse settimane prima dell’intervento chirurgico.

Neoplasia endometriale

Gli estrogeni promuovono normalmente la crescita mitotica dell’endometrio. La progressione anomala della crescita attraverso l’iperplasia semplice, l’iperplasia complessa, l’atipia e il carcinoma precoce è stata associata all’attività estrogenica non contrastata, somministrata in modo continuo o ciclico.30 Solo 1 anno di trattamento con estrogeni non opposti (0,625 mg di estrogeni coniugati o l’equivalente) produce un’incidenza del 20% di iperplasia, in gran parte iperplasia semplice; nello studio PEPI di 3 anni, il 30% delle donne con estrogeni non opposti ha sviluppato un’iperplasia adenomatosa o atipica.31 Circa il 10% delle donne con iperplasia complessa progredisce verso un franco cancro, e si osserva un’iperplasia complessa che precede un adenocarcinoma nel 25-30% dei casi. Se è presente l’atipia, il 20-25% dei casi progredirà verso il carcinoma entro un anno.160

Circa 40 studi caso-controllo e di coorte stimano che il rischio di cancro endometriale nelle donne in terapia estrogenica (non contrastata da un agente progestativo) è aumentato di un fattore di circa 2-10 volte l’incidenza normale di 1 su 1000 donne in postmenopausa per anno.161, 162 Il rischio aumenta con la dose di estrogeni e con la durata dell’esposizione (raggiungendo un aumento di 10 volte con 10-15 anni di uso, e forse un’incidenza di 1 su 10 con l’uso a lungo termine) e persiste fino a 10 anni dopo la sospensione degli estrogeni. Anche se la maggior parte del cancro endometriale associato all’uso di estrogeni ha un basso grado e stadio, ed è associato a una migliore sopravvivenza (probabilmente a causa della diagnosi precoce), il rischio complessivo di cancro invasivo e di morte è aumentato. Il rischio di iperplasia endometriale e cancro non è ridotto dalla somministrazione di estrogeni non opposti in modo ciclico (un periodo di tempo ogni mese senza trattamento).163

Uno studio a breve termine (2 anni) indica che una metà della dose standard usuale di estrogeni (in questo caso, 0,3 mg di estrogeni esterificati) non era associata ad un aumento dell’incidenza di iperplasia endometriale rispetto al gruppo placebo.164 Ma abbiamo imparato che l’esposizione a lungo termine a bassi livelli di estrogeni può indurre una crescita endometriale anormale e, a nostro avviso, una terapia a basse dosi di estrogeni richiede una valutazione endometriale annuale o l’aggiunta di un progestinico al regime di trattamento. Questo è supportato da uno studio caso-controllo di Washington che conteneva 18 casi e nove controlli che avevano usato esclusivamente 0,3 mg/giorno di estrogeni coniugati non opposti.165 L’uso di questo estrogeno a mezza dose era associato a un rischio complessivo cinque volte maggiore di cancro endometriale, raggiungendo un rischio relativo di 9,2 nelle utilizzatrici correnti per più di 8 anni. Anche se limitata dal piccolo numero di soggetti, la conclusione è logica e coerente con la nostra comprensione dell’importanza della durata dell’esposizione a qualsiasi livello aumentato di stimolazione estrogenica endometriale. Possibili eccezioni sono l’anello di estradiolo vaginale a basso dosaggio (2 mg somministrati per 90 giorni; Estring) e le compresse vaginali da 10 µg due volte alla settimana (Vagifem).

I rischi di estrogeni non opposti possono essere ridotti o eliminati dall’aggiunta di un agente progestativo al regime. Mentre gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, i progestinici inibiscono la mitosi e promuovono la differenziazione delle ghiandole endometriali. Questo effetto contrario si realizza attraverso una serie di vie di segnalazione cellulare attivate dal progestinico. Questi includono la riduzione dei recettori cellulari per gli estrogeni e l’induzione degli enzimi delle cellule bersaglio che convertono l’estradiolo in un metabolita escreto, il solfato di estrone.

Le relazioni sull’impatto clinico dell’aggiunta di progestinici in sequenza con estrogeni includono sia l’inversione dell’iperplasia che una minore incidenza di cancro endometriale.166, 167, 168, 169, 170 L’azione protettiva degli agenti progestativi richiede tempo per raggiungere il suo effetto massimo. Per questo motivo, la durata dell’esposizione al progestinico ogni mese è fondamentale. Mentre un metodo standard prevedeva l’aggiunta di un agente progestinico per 10 giorni al mese, la maggior parte si è espressa a favore di 12 o 14 giorni. Il requisito minimo è un’esposizione mensile di almeno 10 giorni.171, 172 Circa il 2-3% delle donne all’anno sviluppa iperplasia endometriale quando il progestinico viene somministrato per meno di 10 giorni al mese. Il progestinico giornaliero continuo è associato al più basso rischio di iperplasia endometriale.173 Regimi alternativi di progestinici che non sono stati adeguatamente studiati includono il gel vaginale (Crinone), l’uso vaginale di capsule di progesterone micronizzato, e corsi di progestinici meno che mensili. Tutti i regimi alternativi dovrebbero includere la sorveglianza endometriale a causa dell’incertezza della loro sicurezza endometriale a lungo termine.

La più bassa dose giornaliera di progestinico che protegge l’endometrio non è stata stabilita. Attualmente, il programma sequenziale utilizza 200 mg di progesterone micronizzato o 5 o 10 mg di MPA, e il metodo giornaliero combinato utilizza 100 mg di progesterone micronizzato o 2,5 mg di MPA. La dose di noretindrone che è paragonabile a 100 mg di progesterone micronizzato o 2,5 mg di MPA è di 0,25 mg.34 Sebbene dosi più basse di agenti progestativi siano efficaci nel raggiungere risposte tissutali target (come la riduzione della concentrazione nucleare dei recettori estrogenici), l’impatto a lungo termine sulle caratteristiche istologiche endometriali non è stato stabilito con certezza. La questione della dose è una questione di importanza clinica, perché il trattamento combinato E+P sembra comportare rischi aggiuntivi per le donne che non sono visti con i regimi E da solo.1, 2 Inoltre, poiché la necessità del progestinico è solo per proteggere l’endometrio, ridurre al minimo l’esposizione sistemica al progestinico è auspicabile.

Se l’effetto protettivo del progestinico è notevole e prevedibile, non è saggio aspettarsi che nessuna paziente in terapia estrogeno-progestinica svilupperà il cancro endometriale. Un adeguato monitoraggio delle pazienti non può essere trascurato. Anche se le valutazioni di routine non sono efficaci in termini di costi, gli interventi diretti dalla presentazione clinica della paziente sono prudenti e necessari. Per le donne senza precedente esposizione alla terapia ormonale, il sanguinamento irregolare o lo spotting entro i primi 6 mesi di trattamento è comune. In seguito, la stragrande maggioranza delle donne in terapia progestinica continua diventa amenorrea e la maggior parte delle donne in terapia progestinica sequenziale ha un sanguinamento mensile prevedibile. I cambiamenti in un modello di sanguinamento stabilito sono motivo di preoccupazione e dovrebbero innescare una risposta clinica, come la valutazione ecografica o il campionamento endometriale.

Cancro ovarico

Nel WHI, la terapia ormonale con soli estrogeni, ma non la terapia E+P, era associata a un aumento del rischio di cancro ovarico.174 Altri dati epidemiologici sostengono un’associazione dipendente dalla durata, con un rischio relativo che varia da circa 1,5 a 2,0.175, 176, 177 Altri studi caso-controllo non hanno osservato un’associazione,178 e un’analisi retrospettiva della prognosi dopo l’intervento chirurgico non ha indicato alcun impatto negativo per il cancro ovarico nelle pazienti che hanno ricevuto una terapia ormonale postmenopausale dopo la diagnosi.179

Cancro cervicale

L’associazione tra terapia ormonale postmenopausale e cancro della cervice uterina non è stata ampiamente studiata. L’evidenza di uno studio di coorte e di uno studio caso-controllo indica che l’uso postmenopausale di estrogeni non aumenta il rischio di cancro cervicale.180, 181 Infatti, questi studi hanno osservato una protezione contro il cancro cervicale nelle utilizzatrici di estrogeni, ma questo può riflettere bias di rilevamento (più esami e Pap test nelle utilizzatrici di estrogeni). In un rapporto di follow-up di 120 donne trattate per il cancro cervicale allo stadio I e II, non sono stati osservati effetti avversi della terapia ormonale sulla sopravvivenza o sulle recidive.182

Cancro colorettale

Molti studi di coorte e caso-controllo riportano un rischio significativamente ridotto di cancro colorettale nelle utilizzatrici passate e attuali di MHT,183, 184, 185, 186, 187 tuttavia, è possibile che le donne a cui è stata prescritta la MHT siano più sane al baseline. Gli studi controllati randomizzati che valutano l’effetto della MHT sul cancro colorettale non hanno mostrato un beneficio altrettanto impressionante.

Il WHI inizialmente ha trovato un’incidenza significativamente inferiore di cancro colorettale tra le donne nel braccio E+P (RR 0.62, 95% CI 0.43-0.89), tuttavia, questa differenza non era più statisticamente significativa ad un follow-up medio di 2,4 anni dopo il completamento dello studio (RR 0.75, 95% CI 0.57-1,00).4 Da notare che le donne sotto E+P che hanno sviluppato il cancro colorettale avevano un maggior numero di linfonodi positivi (media ±SD, 3,2 ± 4,1 contro 0,8 ± 1,7; p = 0,002) e avevano più probabilità di avere malattia regionale o metastatica (76,2% contro 48,5%; p = 0,004) rispetto a quelle sotto placebo.188

Anche i dati del follow-up dell’Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS II) non hanno supportato un beneficio significativo dell’E+P per quanto riguarda l’incidenza del cancro al colon-retto dopo un follow-up medio di 6,8 anni (HR relativo 0,81, 95% CI 0,46-1,45).189 Altri cinque studi randomizzati controllati in doppio cieco non hanno trovato una riduzione significativa del rischio di cancro al colon con almeno 1 anno di utilizzo della MHT.190

Dato che il più grande studio randomizzato che ha affrontato questo tema ha trovato una riduzione del rischio, è ragionevole supporre che la terapia ormonale combinata E+P riduca i nuovi casi di cancro al colon; tuttavia, gli effetti sono di breve durata e non persistono dopo la sospensione degli ormoni. L’uso della MHT per ridurre il rischio di cancro colorettale non è raccomandato.191

Melanoma maligno

La possibilità di una relazione tra ormoni esogeni e melanoma maligno cutaneo è stata oggetto di molti studi osservazionali. Solo pochi studi hanno trovato un’associazione statisticamente significativa tra MHT e melanoma maligno.180, 192, 193 Altri riportano lievi aumenti del rischio di melanoma maligno associati all’uso di estrogeni esogeni, ma nessuno ha dimostrato significatività statistica.194, 195, 196 Combinando i dati di 36 studi osservazionali pubblicati tra il 1977 e il 2009 e comprendenti 5626 casi di melanoma, Gandini et al. non hanno trovato un aumento del rischio di melanoma con l’uso di contraccettivi orali (RR 1,04, 95% CI 0,92-1,18) o MHT (RR 1,16, 95% CI 0,93-1,44).197 L’analisi post hoc dello studio randomizzato controllato con placebo WHI supporta ulteriormente la mancanza di un’associazione tra MHT e melanoma (HR 0,92, 95% CI 0,61-1,37)198 e uno studio che valuta la ricorrenza del melanoma con MHT suggerisce che gli ormoni esogeni sono sicuri anche nelle donne con una storia di melanoma.199

Cancro al seno

Il cancro al seno è la seconda neoplasia più comune che colpisce le donne e la seconda causa di morte per cancro tra le donne negli Stati Uniti. Più di 230.000 nuovi casi di cancro invasivo e 39.500 morti sono stati stimati nel 2011.200 Il cancro al seno è noto per essere influenzato ormonalmente, e un gran numero di studi sono stati eseguiti per valutare gli effetti degli ormoni esogeni sull’incidenza del cancro al seno. Diversi dei più grandi studi che valutano la relazione tra l’uso di ormoni in postmenopausa e il cancro al seno sono discussi qui.

Il British Million Women Study (MWS), California Teachers Study (CTS), Nurses’ Health Study (NHS) e WHI, hanno tutti riportato un’associazione tra cancro al seno e MHT in corrente, ma non precedenti utenti di MHT. Oltre alle differenze di rischio legate all’uso attuale rispetto a quello precedente, in questi studi sono state costantemente segnalate differenze nei preparati a base di soli estrogeni e E+P, con l’E+P che conferisce un rischio e i trattamenti a base di soli estrogeni che hanno un rischio minore o nullo. Come tali, questi regimi sono discussi separatamente.

SOLO ESTERO

Diversi studi di coorte hanno mostrato un’associazione tra preparazioni di soli estrogeni di MHT e cancro al seno. Nel NHS, uno studio prospettico di coorte di 28.835 donne in postmenopausa che avevano subito un’isterectomia, il rischio di cancro al seno era aumentato tra le utenti attuali con durata d’uso di 20 anni o più (RR 1.42, 95% CI 1.13-1.77). Il rischio aumentava con l’aumentare della durata d’uso; tuttavia, l’aumento del rischio relativo non diventava statisticamente significativo fino a 20 anni o più di durata. Tra le donne con recettore degli estrogeni (ER) e recettore del progesterone (PR) positivo, il rischio di cancro al seno con MHT è aumentato prima a 15-15,9 anni di durata d’uso (RR 1,48, 95% CI 1,05-2,07).201

Tra 56.867 donne in perimenopausa e postmenopausa in California nella coorte prospettica CTS, il rischio di cancro al seno era significativamente aumentato tra le utilizzatrici attuali di estrogeni solo MHT dopo un follow-up medio di 9,8 anni (RR 1,33, 95% CI 1,17-1,51). Questo rischio significativamente aumentato è stato visto anche nelle utilizzatrici attuali con meno di 5 anni di durata d’uso (RR 1.23, 95% CI 1.02-1.49) rispetto alle mai utilizzatrici. Tra le donne con diagnosi di cancro al seno, quelle con uso corrente di MHT solo estrogeno avevano un rischio aumentato di cancro al seno ER e PR positivo.202

Il MWS, uno studio prospettico di coorte che ha coinvolto 1.084.110 donne britanniche, ha trovato un aumento del cancro al seno tra le utenti correnti di MHT solo estrogeno (RR 1,30, 95% CI 1,21-1,40). Se valutato in base alla durata d’uso, questo aumento del rischio è diventato statisticamente significativo a 1-4 anni di utilizzo ed è aumentato progressivamente con una durata maggiore. Non c’era alcuna variazione nel rischio legato al tipo di estrogeno usato (estrogeno equino o estradiolo).203

In contrasto con questi studi di coorte, lo studio WHI randomizzato e controllato con placebo ha trovato una riduzione non significativa del cancro al seno tra le donne che assumevano solo estrogeni MHT.204 Questa riduzione del rischio divenne statisticamente significativa dopo un follow-up medio di 10,7 anni con HR 0,77 (95% CI 0,62-0,95).205 Una possibile ragione della discrepanza tra il WHI e gli studi di coorte può essere il momento dell’inizio della terapia estrogenica in relazione all’inizio della menopausa. Tuttavia, se valutate per gruppi di età, le donne del WHI non differivano nella riduzione del rischio osservata con la terapia a base di soli estrogeni. Anche se apparentemente controintuitivo, i risultati WHI implicano che c’è un beneficio duraturo di estrogeni da soli sul rischio di cancro al seno. È importante riconoscere che i casi di cancro al seno erano complessivamente più alti nelle donne randomizzate al braccio E da solo dello studio – tutte le quali avevano avuto una precedente isterectomia. Non è quindi appropriato estrapolare questi risultati alle donne con un utero.

Anche se il WHI non ha trovato un aumento del rischio di cancro al seno tra le donne su estrogeni solo MHT, i risultati del NHS, CTS e MWS non dovrebbe essere completamente trascurato in questo momento.

ESTROGENO E PROGESTINA

Il braccio WHI E+P è stato interrotto prima del completamento in parte a causa di un aumento del rischio di cancro al seno tra le donne che ricevono E+P MHT. Questo studio ha arruolato 16.608 donne in postmenopausa che sono state monitorate con mammografie annuali ed esami clinici del seno. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni (massimo 8,6 anni), il cancro al seno totale e il cancro al seno invasivo era aumentato con l’uso di E + P rispetto al placebo (HR 1,24, 95% CI 1,02-1,50 e HR 1,24, 95% CI 1,01-1,54, rispettivamente). L’aumento del rischio era evidente dopo 4 anni di MHT nelle donne senza uso di MHT prima dell’arruolamento, e dopo 3 anni nelle donne con uso precedente di MHT,206 suggerendo un possibile effetto cumulativo della MHT sul rischio di cancro al seno. Il follow-up di 15.730 donne nel braccio E+P del WHI ha mostrato che l’aumento del cancro al seno non era più statisticamente significativo dopo l’interruzione della fase di intervento, suggerendo che il rischio può essere ridotto al basale dopo la cessazione della MHT.4 Un’analisi del braccio E+P dello studio clinico randomizzato WHI e della coorte osservazionale WHI ha ulteriormente confermato la riduzione del rischio dopo la cessazione della MHT, con il rischio che diminuisce a livelli non significativi in meno di 2 anni.206

Il MWS ha anche trovato un aumento dell’incidenza del cancro al seno tra le utenti attuali della E+P MHT con un RR di 2,00 (95% CI 1,88-2,12). Questo rischio aumentava con l’aumentare della durata dell’uso dell’ormone e non variava significativamente dall’uso continuo o sequenziale del progestinico.203

Il rischio di cancro al seno tra le utilizzatrici attuali di E+P MHT era aumentato con un RR di 1,69 (95% CI 1,50-1,90) tra le donne nel CTS. Questo aumento era persistente indipendentemente dalla somministrazione sequenziale o continua del progestinico e aumentava con l’aumentare della durata d’uso. Il maggior rischio di cancro al seno è stato visto tra le utilizzatrici attuali di E+P MHT che hanno preso il progestinico continuo per 15 anni o più di durata (RR 1,92, 95% CI 1,29-2,86). Le attuali utilizzatrici di E+P MHT avevano anche un aumentato rischio di cancro al seno ER/PR positivo.202 Da notare che le utilizzatrici passate di E o E+P MHT non avevano un rischio significativamente aumentato di cancro al seno, sostenendo ulteriormente i risultati del WHI di riduzione del rischio dopo la cessazione della MHT.

Insieme, questi studi sostengono un aumento del rischio di cancro al seno con l’uso corrente di E+P MHT, con un ulteriore aumento del rischio con la durata dell’uso, e una riduzione relativamente rapida del rischio dopo il completamento della MHT.

Tempistica della terapia in relazione alla menopausa

Una critica allo studio controllato randomizzato WHI è che il 90% delle donne nel braccio con soli estrogeni e l’83% delle donne nel braccio E+P erano a più di 5 anni dal loro ultimo periodo mestruale al momento della randomizzazione per la MHT. Diversi autori hanno esplorato la variazione del rischio legato al tempo di inizio della MHT rispetto all’inizio della menopausa. Un’analisi dei dati dello studio interventistico e osservazionale WHI per le donne che hanno iniziato la MHT entro 5 anni dalla menopausa ha trovato un maggior numero di casi di cancro al seno invasivo tra le donne che hanno iniziato la MHT a meno di 5 anni dall’inizio della menopausa in entrambi i bracci di soli estrogeni e E+P. L’aumento del cancro al seno rispetto al placebo era significativo nel braccio E+P, ma solo tra quelle con l’inizio della MHT entro meno di 5 anni dalla menopausa, indipendentemente dalla storia di uso della MHT prima della randomizzazione (HR 1,77, 95% CI 1,07-2,93 per le donne senza uso precedente di MHT e HR 2,06, 95% CI 1,30-3,27 per quelle con uso precedente di MHT).207

Un’analisi del MWS che valuta il tempo dalla menopausa all’inizio della MHT e il rischio di cancro al seno ha trovato risultati simili. Tra le utilizzatrici attuali di MHT a base di soli estrogeni, non c’è stato un aumento significativo del rischio di cancro al seno se l’uso è iniziato 5 anni o più dopo la menopausa (RR 1,05, 95% CI 0,89-1,24), tuttavia, se l’uso è iniziato a meno di 5 anni dalla menopausa, il rischio è aumentato rispetto alle non utilizzatrici (RR 1,43, 95% CI 1,35-1,70). Tra le utilizzatrici attuali di formulazioni E+P, il rischio era anche aumentato con RR 1,53 (95% CI 1,38-1,70) per l’inizio a 5 o più anni dalla menopausa e 2,04 (95% CI 1,95-2,14) per l’inizio a meno di 5 anni dalla menopausa.208

Nello studio E3N, una coorte prospettica di 98.995 donne francesi, le utilizzatrici recenti di E+P MHT che avevano iniziato la MHT entro 3 anni dalla menopausa avevano un rischio relativo di cancro al seno di 1,61 (95% CI 1,43-1,81), mentre quelle che avevano iniziato a più di 3 anni dalla menopausa avevano un rischio relativo di 1,35 (95% CI 1,13-1,63) rispetto alle mai utilizzatrici.209

Tutti questi studi suggeriscono che l’inizio precoce della MHT può essere dannoso per il rischio di cancro al seno. Gli estrogeni sono uno stimolo noto per la crescita del cancro al seno e le terapie anti-estrogeniche sono ora lo standard di cura per i tumori ER positivi. Tuttavia, la relazione tra estrogeni e cancro al seno è complessa. Oltre ai suoi effetti di promozione della crescita, gli estrogeni sono un innesco apoptotico per le cellule del cancro al seno che mostrano resistenza agli ormoni.210 Si è teorizzato che la risposta delle cellule del cancro al seno agli estrogeni cambia in risposta all’ambiente ormonale in cui stanno crescendo. In un ambiente a basso contenuto di estrogeni (cioè in postmenopausa o trattato con ormoni), le cellule tumorali diventano suscettibili all’apoptosi indotta dagli estrogeni. Questa e altre proprietà degli estrogeni possono spiegare la riduzione del cancro al seno visto in donne in postmenopausa su estrogeni solo MHT nello studio interventistico WHI.

Caratteristiche del tumore/prognosi delle donne che sviluppano il cancro al seno durante l’assunzione di MHT

Alcuni studi osservazionali hanno trovato un’istologia del cancro al seno più favorevole (tumori lobulari e tubolari)211, 212, 213 tra le utilizzatrici di MHT, mentre altri hanno osservato che i tumori al seno associati a MHT sono più piccoli e hanno meno linfonodi positivi214 suggerendo una prognosi più favorevole. Tuttavia, questo non è coerente con i risultati del WHI.

Un’analisi secondaria del braccio E+P del WHI non ha trovato alcuna differenza nel tipo di cancro al seno, istologia o grado tra i gruppi MHT e placebo. Tuttavia, nelle donne randomizzate alla MHT, i tumori al seno invasivi erano più grandi, più probabilità di essere positivi ai linfonodi, e di uno stadio più avanzato tra quelli nelle donne sul placebo. Non ci sono state differenze nel numero di tumori al seno ER/PR positivi o ER/PR negativi tra i gruppi E+P e placebo. C’era anche una percentuale più alta di donne con un’ecografia anormale che richiedeva una valutazione medica tra le donne randomizzate all’E+P rispetto a quelle che ricevevano il placebo dopo solo 1 anno di uso di MHT.215 Questi risultati non supportano l’idea spesso pubblicizzata che il cancro al seno contratto durante l’assunzione di MHT sia una malattia meno aggressiva. L’uso di E+P può anche compromettere la capacità di rilevamento mammografico della malignità, con conseguente stadio più tardivo del cancro alla diagnosi.

L’uso di MHT in donne con una storia di cancro al seno

Diversi studi osservazionali non hanno identificato un aumento del rischio di recidiva del cancro al seno tra le attuali utilizzatrici di MHT con una storia di precedente cancro al seno.216, 217 Tuttavia, dati i risultati discussi sopra, la preoccupazione per la sicurezza della MHT nelle sopravvissute al cancro al seno dovrebbe essere mantenuta. Sono stati pubblicati solo due studi randomizzati sul rischio di recidiva del cancro al seno con la MHT: lo studio Hormonal Replacement Therapy after Breast Cancer-Is It Safe? (HABITS) e lo studio randomizzato di Stoccolma.

Sia lo studio HABITS che quello di Stoccolma sono studi svedesi che hanno iniziato il reclutamento nel 1997. A causa della lentezza del reclutamento per entrambi gli studi, nel 2002 è stato formato un comitato congiunto per il monitoraggio dei dati e la sicurezza (DMSC) con piani per analisi congiunte della sicurezza ad interim e analisi dei dati finali. Un’analisi di sicurezza ad interim dei dati raggruppati nell’ottobre del 2003 ha trovato che l’hazard ratio (HR) combinato per la recidiva del cancro al seno con la MHT era inaccettabilmente alto a 1,8 (95% CI 1,03-3,1). C’era una significativa eterogeneità tra gli studi, tuttavia, con lo studio HABITS che indicava un HR 3,3 (95% CI 1,5-7,4) e lo studio di Stoccolma un HR non significativo di 0,82 (95% CI 0,35-1,9).218 Successivamente, entrambi gli studi furono interrotti prima del completamento. A causa dei risultati contrastanti dei due studi, essi sono discussi più da vicino qui.

Lo studio HABITS era uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, di non inferiorità, in cui 447 donne con una storia di cancro al seno in stadio iniziale sono state randomizzate a MHT o al miglior trattamento sintomatico senza ormone. Tutte le donne avevano una malattia in stadio 0-2 con meno di quattro linfonodi ascellari positivi. Il regime MHT era a discrezione del loro fornitore, ma la maggior parte delle donne con un utero intatto ha ricevuto un regime combinato sequenziale o continuo di estradiolo emiidrato e noretisterone acetato; quelle che avevano subito isterectomia hanno ricevuto solo estradiolo. La terapia doveva essere continuata per 2 anni; le donne sono state seguite da uno specialista del cancro al seno per la recidiva della malattia due volte all’anno per 3 anni e poi annualmente per un totale di almeno 5 anni. Le mammografie sono state fatte con un intervallo target di 18-24 mesi.

Caratteristiche di base per le donne nel braccio HT e non-HT erano simili, con l’eccezione che c’erano più donne con il cancro al seno recettoriale positivo nel braccio HT (62.3% vs 54.5%). Le donne nel braccio HT hanno avuto un aumento del tasso di un nuovo evento di cancro al seno anche dopo l’aggiustamento per l’uso di HT prima della diagnosi del cancro al seno originale, l’uso di tamoxifene, e lo stato dei recettori ormonali (HR 2.2, 95% CI 1.0-5.1). Tutte le donne nel braccio HT che hanno avuto una recidiva erano state esposte a HT; cinque donne nel braccio non-HT con recidiva erano state anche esposte a HT dopo l’assegnazione casuale. Non ci sono state differenze nella sopravvivenza libera da metastasi a distanza o nella mortalità complessiva tra i due bracci.219

Lo studio di Stoccolma ha randomizzato 378 donne in postmenopausa con una storia di cancro al seno trattato a HT o non HT per 5 anni. La randomizzazione è stata stratificata per uso di tamoxifene, tipo di HT e tempo dalla diagnosi primaria (meno di 2 anni vs. più di 2 anni). Per quelli randomizzati a HT, le donne sotto i 55 anni hanno ricevuto una terapia ciclica combinata con estradiolo per 21 giorni con medrossiprogesterone acetato aggiunto gli ultimi 10 giorni seguiti da 7 giorni senza ormone, mentre quelli 55 anni o più anziani hanno ricevuto un “ciclo lungo” regime composto da estradiolo per 84 giorni con medrossiprogesterone acetato per gli ultimi 14 giorni seguito da 7 giorni senza trattamento. Le donne senza utero hanno ricevuto estradiolo valerato continuamente. Le donne sono state seguite due volte all’anno per i primi 5 anni dopo la diagnosi primaria e annualmente per i successivi 5 anni. Le mammografie sono state eseguite annualmente.

Le caratteristiche di base dei due gruppi erano simili. Delle donne nel gruppo di controllo, il 10% ha preso una qualche forma di HT dopo la randomizzazione. Ad un follow-up mediano di 10,8 anni, l’HR per la recidiva del cancro al seno o la morte nel gruppo HR rispetto al gruppo non-HR era aumentato in modo non significativo a 1,3 (95% CI 0,9-1,9). Tuttavia, quando è stato analizzato specificamente per il cancro al seno controlaterale, è stato osservato un rischio significativamente aumentato con l’HT con 14 (di 23 recidive totali) riportate tra le utenti HT rispetto a quattro (di 27 recidive totali) tra le non utenti (HR 3,6, 95% CI 1,2-10,9);220 un hazard ratio che si avvicina molto a quello dello studio HABITS. Dei 18 casi totali di cancro al seno controlaterale, 11 sono stati diagnosticati in donne che assumevano tamoxifene in concomitanza e otto (sette nel gruppo HT) erano di istologia diversa dal tumore primario. In confronto, cinque dei 26 tumori mammari ricorrenti nel braccio HT dello studio HABITS sono stati trovati nel seno controlaterale.218 Inoltre, nello studio di Stoccolma, le donne a cui era stato diagnosticato un tumore al seno meno di 2 anni prima della randomizzazione avevano un rischio maggiore di tumore al seno controlaterale (HR 4,8, 95% CI 1,0-22).220 L’insorgenza del tumore al seno controlaterale è notevole e può rappresentare un nuovo caso di tumore al seno primario o la crescita della malattia primaria multifocale non escissa. Simile allo studio HABITS, nessuna differenza nella mortalità è stata vista tra i gruppi HT e non-HT nello studio di Stoccolma.220

I risultati apparentemente contraddittori tra lo studio HABITS e lo studio di Stoccolma possono essere dovuti al caso, tuttavia diversi autori hanno suggerito che le differenze nelle popolazioni di pazienti, nei punti finali primari e secondari e negli interventi possono spiegare i loro diversi risultati. Lo studio di Stoccolma si è concentrato sulla riduzione al minimo dell’esposizione al progestinico. Questa riduzione dell’esposizione ai progestinici nello studio di Stoccolma può spiegare la mancanza di un’associazione tra HT e recidiva del cancro al seno. Inoltre, lo studio HABITS conteneva una proporzione più alta di donne con linfonodi positivi (26% vs. 16%) e meno donne trattate con tamoxifene concomitante (21% vs. 52%).221

Una recente revisione sistematica di 20 studi, compresi gli studi HABITS e Stockholm, ha concluso che i dati disponibili non sono sufficienti per escludere un effetto dannoso della HT sulla recidiva del cancro al seno.222 La possibilità che i regimi che riducono al minimo l’esposizione ai progestinici possano ridurre il rischio di recidiva con la MHT e l’effetto della durata del tempo tra la diagnosi del cancro e l’inizio della MHT sulla recidiva del cancro al seno sono due aree in particolare che richiedono un’ulteriore valutazione.

La revisione dei dati riguardanti il cancro al seno e la MHT come discusso nelle sezioni precedenti può portare ad alcune conclusioni generali. L’E+P MHT aumenta il rischio di cancro al seno nelle utilizzatrici attuali, con un aumento del rischio visto con l’aumentare della durata dell’uso e la riduzione del rischio alla linea di base relativamente rapidamente dopo la cessazione. I dati osservazionali suggeriscono che la MHT solo E può aumentare il rischio nelle utilizzatrici attuali, tuttavia, il più grande studio controllato randomizzato ha trovato una riduzione del rischio tra le utilizzatrici attuali. Le donne che iniziano la MHT poco dopo l’inizio della menopausa sono a maggior rischio di cancro al seno rispetto a quelle che iniziano anni dopo la menopausa, il che può spiegare i dati contrastanti visti nel braccio WHI E-only rispetto agli studi osservazionali. Anche se gli studi osservazionali hanno trovato caratteristiche più favorevoli di cancro al seno nelle utilizzatrici di MHT, il WHI ha mostrato una prognosi peggiore per quelle donne con MHT che hanno sviluppato il cancro al seno. L’uso della MHT in donne con una storia di cancro al seno è ancora controverso, ma i regimi che minimizzano l’esposizione al progestinico possono conferire meno rischio di recidiva rispetto ad altri.

Cancro endometriale, tumori endometrioidi ed endometriosi

La questione della sicurezza della MHT in donne con una storia di cancro endometriale non ha ancora una risposta adeguata. Gli studi retrospettivi che esaminano la MHT dopo il trattamento dell’adenocarcinoma endometriale in stadio iniziale non hanno mostrato un aumento delle recidive o della mortalità legata al cancro.223, 224, 225 Tuttavia, la preoccupazione che la MHT possa stimolare le cellule tumorali residue rimane. Il Gynecologic Oncology Group (GOG) ha tentato di rispondere a questa domanda in modo più definitivo con uno studio prospettico randomizzato e controllato con placebo, tuttavia, il reclutamento dei pazienti è diminuito significativamente dopo la pubblicazione dei risultati iniziali del WHI e lo studio è stato interrotto prematuramente. Le donne con cancro endometriale in stadio I o II che avevano subito un trattamento chirurgico con indicazioni per la MHT sono state randomizzate a ricevere solo estrogeni o placebo per 3 anni. Un totale di 618 donne sono state randomizzate a ciascun braccio e hanno avuto un follow up mediano di 35,7 mesi. In tutto l’1,3% delle donne nel braccio del placebo e l’1,5% delle donne nel braccio degli estrogeni hanno avuto una recidiva di malattia (RR 1,27, 80% CI 0,92-1,77), mentre lo 0,6% e lo 0,8%, rispettivamente, sono morti per il loro cancro endometriale.226 Anche se questo studio non ha trovato una differenza statisticamente significativa nella recidiva di malattia con la MHT, la dimensione del campione era significativamente inferiore al loro obiettivo di 2108 pazienti.

Anche se manca uno studio randomizzato e controllato ben alimentato, i dati esistenti suggeriscono che la MHT in donne con cancro endometriale in stadio iniziale potrebbe non aumentare il rischio di recidiva. Poco si sa sul rischio in pazienti con malattia più avanzata. Se un tumore ad alto rischio è negativo al recettore degli estrogeni e del progesterone, sembra ragionevole consentire una terapia ormonale immediata se i sintomi sono gravi e non possono essere controllati con alternative non ormonali. Poiché il periodo di latenza del cancro endometriale è relativamente breve, un periodo di tempo (5 anni) senza evidenza di recidiva aumenterebbe la probabilità di sicurezza su un programma di estrogeni. La combinazione di estrogeni-progestinici è raccomandata in vista della potenziale azione protettiva dell’agente progestativo. Un approccio simile ha senso per le pazienti precedentemente trattate per i tumori endometrioidi dell’ovaio. In considerazione del fatto che l’adenocarcinoma è stato riportato in pazienti con endometriosi pelvica con estrogeni non contrastati, un programma combinato estrogeno-progestinico è consigliato anche in pazienti con una storia di endometriosi che richiedono la MHT.227, 228