Tamoxifen versus inibitori dell’aromatasi

Mentre il tamoxifen è ancora ampiamente considerato come il trattamento endocrino adiuvante standard per le donne in postmenopausa con cancro al seno localizzato, purché sia positivo al recettore ormonale, ci sono problemi di recidiva ed effetti avversi. Recentemente sono state espresse riserve sul futuro posto del tamoxifene, ed è stato fatto il caso che è il momento di passare dal tamoxifene agli inibitori orali dell’aromatasi.

C’è stato un breve rapporto di alcuni dei risultati dello studio ATAC (parte dello studio CORE) in 9366 donne, che è stato progettato per continuare per 5 anni, parte del quale ha coinvolto il confronto diretto del tamoxifene con l’inibitore dell’aromatasi anastrozolo. La conclusione è stata che l’anastrozolo dovrebbe essere il trattamento preferito in questi casi. Dopo un follow-up mediano di 68 mesi, l’anastrozolo ha significativamente prolungato la sopravvivenza libera da malattia (575 eventi con l’anastrozolo contro 651 con il tamoxifene; hazard ratio = 0,87; 95% CI = 0,78, 0,97), prolungato il tempo alla recidiva e ridotto significativamente le metastasi a distanza (324 contro 375) e i tumori al seno controlaterali. Ci sono stati meno ritiri con l’anastrozolo che con il tamoxifene, apparentemente riflettendo il fatto che l’anastrozolo è stato anche associato a meno effetti avversi (soprattutto problemi ginecologici ed eventi vascolari), anche se artralgia e fratture sono stati aumentati.

I ruoli del tamoxifene e degli inibitori dell’aromatasi come terapia adiuvante per il cancro al seno precoce nelle donne in postmenopausa sono stati rivisti, distinguendo tre approcci: sostituzione del tamoxifene come terapia adiuvante per 5 anni (terapia adiuvante precoce); sequenziamento del tamoxifene prima o dopo un inibitore dell’aromatasi nei primi 5 anni (terapia adiuvante sequenziale precoce); o l’uso di un inibitore dell’aromatasi dopo 5 anni di tamoxifene (terapia adiuvante estesa). In breve, le conclusioni erano che al momento dell’indagine c’era poco da scegliere tra i tre metodi in termini di equilibrio tra benefici e danni. Tuttavia, come altri, gli autori hanno sottolineato che gli agenti di questo tipo si stanno dimostrando superiori al tamoxifene nella prevenzione della recidiva della malattia.

Ci può essere un ruolo per la terapia combinata con tamoxifene e un inibitore dell’aromatasi se si vuole raggiungere un equilibrio ottimale tra beneficio e danno, come suggerito da uno studio di una combinazione di tamoxifene ed exemestane per 8 settimane in 33 donne in postmenopausa con cancro al seno. C’era una sorprendente assenza di effetti avversi endocrini.

Altri hanno suggerito che le pazienti siano trattate per un periodo con tamoxifene e poi passate all’anastrozolo per il follow up. Un rapporto sullo studio ABCSG 8 e sullo studio ARNO 95 (entrambi erano studi prospettici aperti) ha fornito informazioni su questo approccio. Le donne con carcinoma mammario precoce ormono-sensibile che avevano assunto tamoxifene orale adiuvante 20 o 30 mg al giorno per 2 anni sono state randomizzate ad anastrozolo orale 1 mg al giorno (n = 1618) o tamoxifene 20 o 30 mg al giorno (n = 1606) per il resto della loro terapia adiuvante. Ad un follow-up mediano di 28 mesi, c’era una riduzione altamente significativa del 40% del rischio di un evento con anastrozolo rispetto al tamoxifene (67 contro 110 eventi; hazard ratio = 0,60; 95% CI = 0,44, 0,81). C’erano significativamente più fratture ma significativamente meno casi di trombosi in quelli che hanno preso anastrozolo rispetto a quelli che hanno preso tamoxifene. Questi dati supportano il passaggio dal tamoxifene all’anastrozolo nelle pazienti che hanno assunto tamoxifene adiuvante per 2 anni.

Anche se il tamoxifene ha aumentato la densità minerale ossea negli studi clinici, è meno chiaro se questo influenza significativamente i tassi di frattura nella pratica ordinaria. In uno studio caso-controllo basato sulla popolazione in donne di 50 anni o più in una provincia canadese, 11 096 donne con fratture osteoporotiche (che coinvolgono le vertebre, il polso o l’anca) sono state confrontate con 33 209 donne che non avevano avuto fratture. C’erano meno fratture osteoporotiche in quelle che assumevano tamoxifene corrente (OR univariato = 0,68; 95% CI = 0,55, 0,84). Dopo aver controllato le diagnosi demografiche e mediche note per influenzare il rischio di fratture, l’uso corrente del farmaco è stato associato a un rischio complessivo significativamente ridotto di fratture osteoporotiche (OR aggiustato = 0,68). Tuttavia, né l’uso recente né il passato remoto di tamoxifene è stato associato a un rischio ridotto.

Gli effetti indesiderati del tamoxifene sull’endometrio (compresa l’induzione di fibromi, polipi e cancro endometriale) sono stati a lungo fonte di preoccupazione, e i tentativi sono ora fatti per trovare modi per prevenire o invertire queste complicazioni, o trovare un trattamento alternativo che non comporta questi rischi. Ancora una volta, l’esperienza promettente con gli inibitori dell’aromatasi ha un ruolo di primo piano nelle raccomandazioni attuali.

In uno studio prospettico in 77 donne consecutive con cancro al seno in postmenopausa programmate per iniziare il trattamento endocrino per il cancro al seno, utilizzando sia il tamoxifene che un inibitore dell’aromatasi il trattamento con tamoxifene ha aumentato significativamente lo spessore endometriale e il volume uterino dopo 3 mesi . Inoltre, il tamoxifene ha indotto cisti e polipi endometriali e ha aumentato le dimensioni dei fibromi preesistenti. Al contrario, gli inibitori dell’aromatasi non hanno stimolato la crescita endometriale e non sono stati associati alla patologia endometriale. Inoltre, hanno ridotto lo spessore dell’endometrio e il volume uterino nelle pazienti che avevano precedentemente assunto tamoxifene.

Questo studio ha nuovamente confermato che i problemi endometriali possono essere indotti dal tamoxifene all’inizio del trattamento; e che questi problemi non si presentano con gli inibitori dell’aromatasi, che possono effettivamente ridurre i cambiamenti endometriali indotti dal tamoxifene. L’idea che i nuovi inibitori orali dell’aromatasi potrebbero ben sostituire il tamoxifene nel cancro al seno è stata avanzata provvisoriamente nel ed è stata ora supportata da alcuni dei materiali citati sopra, così come da un consenso del panel. Citando i dati di efficacia e sicurezza su anastrozolo, exemestane e letrozolo, gli autori hanno concluso che gli inibitori dell’aromatasi di terza generazione possono essere considerati la terapia di prima linea del cancro al seno avanzato positivo al recettore ormonale nelle donne in postmenopausa e possono anche essere usati per la terapia preoperatoria del cancro al seno.