Studi di tossicità generale

Introduzione

Gli studi di tossicità indagano il profilo di sicurezza del composto candidato. Essi forniscono anche importanti informazioni sull’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione (ADME) del composto nel corpo. Un composto candidato deve essere valutato in molti tipi diversi di studi non clinici di tossicità prima che possa essere somministrato al primo volontario umano; in seguito sono necessari ancora più studi di tossicità prima che il farmaco riceva l’autorizzazione alla commercializzazione. L’articolo seguente esplora i vari tipi di studi tossicologici che possono essere necessari da includere in un programma non-clinico.

I dati degli studi di tossicità per lo sviluppo e gli studi di carcinogenicità continuano ad essere più importanti dei dati clinici durante lo sviluppo e dopo l’autorizzazione alla commercializzazione.

Tipi di studi tossicologici

I seguenti tipi di studi tossicologici devono essere eseguiti durante i test non clinici:

• Studi di tossicologia sistemica
  • Studi a dose singola
  • Studi a dose ripetuta
• Studi di tossicologia riproduttiva
  • Studi sulla fertilità maschile
  • Studi sulla riproduzione femminile e tossicologia dello sviluppo
• Studi di tossicologia locale
• Studi di ipersensibilità
• Studi di genotossicità
• Studi di cancerogenicità

Sono spiegati a turno nelle sezioni seguenti.

Studi di tossicità sistemica

Gli studi di tossicologia sistemica indagano il profilo di tossicità del composto candidato in tutti i tessuti e organi dell’animale. Gli studi di tossicità sistemica possono essere studi a dose singola o a dose ripetuta.

Studi di tossicità riproduttiva

Gli studi di tossicità riproduttiva indagano l’effetto del composto candidato sulla capacità di riprodursi e svilupparsi normalmente. Questi studi dovrebbero essere condotti come è appropriato per la popolazione da esporre al composto candidato, e secondo le seguenti considerazioni:

• Gli uomini possono essere inclusi in studi clinici di fase I e II prima della conduzione dello studio di fertilità maschile, in quanto una valutazione degli organi riproduttivi maschili viene eseguita negli studi di tossicità a dosi ripetute, anche se questi studi dovrebbero avvenire all’inizio del processo quando possibile. In ogni caso, uno studio sulla fertilità maschile dovrebbe essere completato prima dell’inizio di studi clinici su larga scala o di lunga durata (per esempio, studi di fase III).
• Le donne non in grado di avere figli (per esempio, donne sterilizzate in modo permanente o in postmenopausa) possono essere incluse in studi clinici senza studi di tossicità sulla riproduzione, se sono stati condotti i relativi studi di tossicità a dosi ripetute (che includono una valutazione degli organi riproduttivi femminili).
• Se le donne in età fertile sono identificate come una potenziale popolazione di utenti del medicinale, gli studi di tossicità riproduttiva devono essere fatti il più presto possibile.

Studi di tolleranza locale

Gli studi di tolleranza locale esaminano l’effetto del composto sulla pelle o sugli occhi. Questi studi di tossicità locale sono di solito parte degli studi di tossicità generale. Per supportare una somministrazione umana limitata per vie non terapeutiche, ad esempio una singola dose endovenosa per la determinazione della biodisponibilità assoluta, è solitamente sufficiente uno studio di tolleranza locale a dose singola in una singola specie.

Studi di genotossicità

Genotossicità studiano l’effetto del composto candidato sui cromosomi e sui geni, e sono generalmente necessari per sostenere la sicurezza umana. La valutazione della mutazione genica è considerata sufficiente per sostenere tutti gli studi clinici a dose singola. Per gli studi clinici a dosi multiple, è necessaria un’ulteriore valutazione del danno cromosomico nei sistemi di mammiferi, e una batteria completa di test per la genotossicità dovrebbe essere completata prima dell’inizio degli studi clinici di fase II. Se si osservano risultati positivi nei test di genotossicità, deve essere considerata la necessità di ulteriori test.

Studi di cancerogenicità

Gli studi di cancerogenicità valutano l’effetto che il composto candidato ha sulla generazione del cancro. Gli studi di cancerogenicità sono generalmente condotti per sostenere la domanda di commercializzazione di un nuovo farmaco. Tuttavia, se c’è un significativo motivo di preoccupazione, gli studi di cancerogenicità dovrebbero essere condotti per rafforzare la sicurezza all’interno degli studi clinici. In questo caso, può essere condotta una sperimentazione clinica di più lunga durata con un monitoraggio frequente. Generalmente, per i medicinali indicati per malattie gravi negli adulti o nei pazienti pediatrici, i test di cancerogenicità possono essere conclusi dopo l’approvazione, in base al presupposto che l’accesso precoce ai medicinali per i pazienti supera il possibile rischio, anche se quanto prima questi test possono essere completati, tanto meglio.

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