Di Jasmine Nee e Martin Fried, MD

Peer Reviewed

OBIETTIVI DI APPRENDIMENTO

1. Che cos’è l’acidosi lattica associata alla metformina?
2. Come l’acidemia grave porta alla lesione renale acuta?
3. Come si tratta l’acidosi lattica associata alla metformina?

SOMMARIO DEL CASO

Il paziente è un uomo di 40 anni con dipendenza da alcol e diabete di tipo II che ha presentato al dipartimento di emergenza per intossicazione da alcol. Dopo essere arrivato emodinamicamente stabile con analisi rassicuranti, è diventato tachipnoico, confuso e letargico poche ore dopo. A questo punto, ha ammesso di aver preso “alcune” pillole di metformina in un tentativo di suicidio. L’emogasanalisi arteriosa era significativa per un pH < 6,8 e un lattato > 22 mg/dL. A causa di questo scompenso, è stato intubato, ricoverato in terapia intensiva medica e avviato all’emodialisi tramite un catetere da emodialisi appena posizionato. In seguito è stato trasferito all’emofiltrazione continua veno-venosa, dopo di che la sua acidosi lattica si è risolta. All’arresto dell’emodialisi, tuttavia, la creatinina del paziente ha continuato a salire costantemente, quindi è stato trasferito in medicina generale per un’ulteriore gestione.

Al suo arrivo in medicina generale, un’analisi delle urine iniziale ha mostrato ematuria con globuli rossi e calchi granulari, ma nessun calco di globuli rossi. Data la diagnosi poco chiara, è stata fatta una biopsia renale che dimostrava una necrosi tubulare acuta che si sovrapponeva al deposito mesangiale di IgA, coerente con un danno renale acuto nell’impostazione della nefropatia IgA di nuova diagnosi. Si pensava che la necrosi tubulare acuta fosse il risultato dell’ipotensione indotta dall’acidemia. I livelli di creatinina del paziente hanno continuato a diminuire costantemente e lui è stato dimesso a casa con piani per il follow-up renale e psichiatrico.

DISCUSSIONE

1. Cos’è l’acidosi lattica associata alla metformina?

La metformina, una biguanide antiiperglicemica, è un farmaco per diabetici comunemente usato che aumenta l’utilizzo del glucosio promuovendo il legame dell’insulina ai recettori dell’insulina nel fegato. Normalmente, la metformina viene filtrata a livello del glomerulo ed escreta nelle urine nella sua forma non metabolizzata.1 Alla dose corretta, la metformina non altera significativamente le concentrazioni di insulina e raramente porta a ipoglicemia. Tuttavia, in un sottogruppo di pazienti, la metformina può accumularsi a livelli pericolosi e portare all’acidosi lattica associata alla metformina (MALA). I pazienti a maggior rischio di MALA includono quelli che sono disidratati a causa di vomito o scarsa assunzione orale e quelli con insufficienza cardiaca, insufficienza respiratoria, abuso di alcol, insufficienza epatica, o una storia di malattia renale cronica (CKD). I pazienti possono anche presentarsi con MALA dopo un’overdose intenzionale di metformina in un tentativo di suicidio.

In generale, l’acidosi lattica può essere classificata in due categorie in base all’eziologia. L’acidosi lattica di tipo A deriva dalla scarsa perfusione dei tessuti secondaria allo shock, mentre l’acidosi lattica di tipo B deriva dall’accumulo di acido lattico secondario a specifici farmaci (per esempio, biguanidi, salicilati, isoniazide, albuterolo) o tumori (per esempio, linfoma, leucemia). Un avvertimento importante è lo shock settico, una delle cause più comuni di shock, che spesso inizia come un’acidosi lattica di tipo A a causa dell’ipoperfusione, ma può persistere come un processo di tipo B a causa della fosforilazione ossidativa alterata. A concentrazioni eccessive, la metformina porta all’acidosi lattica di tipo B attraverso 2 meccanismi. In primo luogo, la metformina inibisce il complesso I della catena respiratoria mitocondriale, limitando la respirazione ossidativa e l’attività del ciclo dell’acido citrico. Questo di conseguenza blocca la gluconeogenesi epatica, spinge un passaggio dal metabolismo aerobico a quello anaerobico e promuove un accumulo di acido lattico e dei suoi substrati. L’acidosi lattica, in questo caso, dovrebbe essere vista come una risposta a livelli molto bassi di produzione di energia. In secondo luogo, la metformina promuove la conversione del glucosio in lattato nel letto splancnico dell’intestino tenue.

In termini di valori di laboratorio degni di nota, un iniziale emogas in pazienti con MALA mostrerà spesso un pH profondamente basso (cioè, < 7.0), un basso livello di bicarbonato (cioè, < 10 mEq/L) e un elevato livello di lattato (cioè, > 20 mg/dL). Il lattato eccessivo, specialmente in presenza di CKD, può produrre un gap anionico insolitamente alto. I pazienti possono anche avere una marcata leucocitosi con bandemia.

2. Come fa una grave acidemia a portare ad una lesione renale acuta?

Tradizionalmente, l’acidosi metabolica è pensata come conseguenza dell’insufficienza renale. Tuttavia, in situazioni come la MALA, l’acidemia stessa può essere il colpevole del danno renale acuto. In generale, una grave acidemia danneggia più sistemi d’organo con manifestazioni neurologiche, cutanee, cardiache, renali, gastrointestinali ed ematologiche. Tra questi, il danno renale acuto deriva da 2 processi primari: (1) ipoperfusione renale e (2) una riduzione diretta dell’eGFR che è indipendente dalla perfusione renale.

Il primo processo deriva dagli effetti cardiaci della grave acidemia. I pazienti con MALA possono entrare in uno stato di shock, sviluppando ipotermia e ipotensione, entro 3 ore dalla presentazione. Clinicamente, i pazienti dimostreranno segni di distress respiratorio, come l’iperventilazione con respirazione Kussmaul, un meccanismo di compensazione respiratoria per l’acidosi metabolica grave. L’ipotensione deriva dalla vasodilatazione, dalla scarsa contrattilità cardiaca e da un picco di catecolamine che porta all’aritmia e alla riduzione della portata cardiaca. Lo stato di shock riduce la perfusione dei reni e porta alla lesione renale acuta prerenale.

Il secondo processo si basa sull’idea che la presenza di un’acidosi non renale, come l’acidosi lattica o respiratoria, può aggravare la ritenzione di anioni organici e sopprimere la produzione di bicarbonato nei tubuli renali. Nei casi di grave acidemia, i meccanismi di regolazione renale dedicati alla correzione dello squilibrio acido-base possono ironicamente intensificare l’acidosi metabolica, promuovere la fibrosi interstiziale e aggravare la malattia renale cronica esistente. Anche se i dettagli di questa risposta non sono ancora chiari, le teorie proposte includono il danno tubulo-interstiziale mediato dall’endotelina e l’attivazione persistente del sistema renina-angiotensina.

I 2 processi sopra menzionati hanno fisiopatologie distinte, ma possono essere considerati come componenti chiave in un circolo vizioso di peggioramento della funzione renale e dell’acidosi metabolica. Il danno renale acuto secondario all’acidemia può ulteriormente peggiorare l’acidosi lattica, che a sua volta contribuisce al danno renale acuto prerenale.

3. Come si tratta l’acidosi lattica associata alla metformina?

Attualmente, il trattamento raccomandato per la MALA è limitato a misure di supporto, come la somministrazione di carbone attivo dopo un’ingestione acuta di metformina e la garanzia delle vie aeree, della respirazione e della circolazione del paziente. Per l’acidosi con un pH < 7,10, i pazienti possono ricevere un’infusione di bicarbonato di sodio, anche se questa pratica rimane controversa. Altre terapie di supporto includono la somministrazione di norepinefrina per l’ipotensione e liquidi caldi e coperte per l’ipotermia. Se il supporto cardiaco supplementare è giustificato, i pazienti possono anche ricevere vasopressina.

Più controverso nel trattamento della MALA è l’uso di emodialisi, che è in gran parte riservato ai pazienti con acidosi profonda, malattia renale esistente, o una malattia critica comorbida. L’emodialisi ha dimostrato di correggere efficacemente i disturbi acido-base associati alla metformina e di eliminare la metformina più efficacemente. Circa l’85% dei pazienti è in grado di tornare a un livello terapeutico normale di metformina con un totale di 15 ore di emodialisi. Tuttavia, il trattamento prolungato promuove l’accumulo intracellulare di metformina. Una volta che l’emodialisi finisce, la ridistribuzione può portare a un rimbalzo indesiderato delle concentrazioni di metformina nel siero. Dato questo rischio post-emodialisi, è importante considerare la transizione dei pazienti che sono emodinamicamente stabili alla terapia renale sostitutiva continua (CRRT) o all’emodialisi intermittente per la gestione protettiva, come si è visto nel nostro paziente.

SOMMARIO

MALA è uno dei più pericolosi effetti collaterali della metformina che può portare a grave insufficienza renale con un allarmante tasso di mortalità stimato del 25-50%.1,13 Ai normali livelli terapeutici, la metformina funziona per ridurre la produzione epatica di glucosio e aumentare la sensibilità all’insulina. Tuttavia, a concentrazioni eccessive, la metformina può indurre una grave acidemia attraverso l’acidosi lattica di tipo B. Così, qualsiasi paziente con diabete di tipo II su metformina che presenta un gap anionico metabolico marcatamente elevato e un alto livello di lattato dovrebbe essere fortemente considerato per la MALA. Indipendentemente dall’eziologia dell’acidosi, una grave acidemia influisce negativamente su più sistemi d’organo e compromette la risposta alle catecolamine native ed esogene, che devono essere tenute in considerazione durante il trattamento. L’attuale trattamento per i centri di MALA sulle misure di supporto per i pazienti in difficoltà respiratoria o shock e le terapie per ridurre il lattato sierico e le concentrazioni di metformina, che possono includere emodialisi e CRRT. Con tutto questo in mente, un’attenta considerazione dovrebbe essere data prima di prescrivere o somministrare metformina a pazienti che portano fattori di rischio per la MALA, in particolare insufficienza renale da moderata a grave, insufficienza cardiaca o respiratoria, una storia di acidosi lattica, grave infezione o scarsa perfusione dei tessuti e funzione epatica anormale.

Dr. Jasmine Nee, è uno studente di medicina al terzo anno presso la NYU School of Medicine

Il dott. Martin Fried è uno specializzando medico capo presso la NYU Langone Health

Peer reviewed by Kevin Felner, MD, Associate Professor, Division of Pulmonary/Critical Care, Department of Medicine, NYU Langone Health

Image courtesy of Wikimedia Commos

1. DeFronzo R, Fleming GA, Chen K, Bicsak TA. Acidosi lattica associata alla metformina: prospettive attuali su cause e rischi. Metabolismo. 2016;65(2):20-29. doi:10.1016/j.metabol.2015.10.014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26773926
2. Lalau J. Acidosi lattica indotta da metformina: incidenza, gestione e prevenzione. Sicurezza dei farmaci. 2010;33(9):727-740. doi:10.2165/11536790-000000000-00000
3. Mizock BA, Falk JL. Acidosi lattica nella malattia critica. Crit Care Med. 1992;20(1):80-93. doi:10.1097/00003246-199201000-00020 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1309494
4. Visconti L, Cernaro V, Ferrara D, et al. Acidosi lattica legata alla metformina: è un mito o una realtà sottostimata? Renal Failure. 2016;38(9):1560-1565. doi:10.1080/0886022x.2016.1216723
5. Bailey C, Wilcock C, Day C. Effetto della metformina sul metabolismo del glucosio nel letto splancnico. Brit J Pharmacol. 1992;105(4):1009-1013. doi:10.1111/j.1476-5381.1992.tb09093.x https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1908709/
6. Kimmoun A, Novy E, Auchet T, et al. Emodinamica conseguenze di grave acidosi lattica in stati di shock: dal banco al letto. Crit Care. 2015;19(1). doi:10.1186/s13054-015-0896-7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4391479/
7. Kovesdy CP. Acidosi metabolica e malattia renale: la terapia con bicarbonato rallenta la progressione della CKD? Nephrol Dial Transpl. 2012;27(8):3056-3062. doi:10.1093/ndt/gfs291 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22851628
8. Finkle SN. Dovrebbe essere offerta la dialisi in tutti i casi di acidosi lattica associata alla metformina? Crit Care. 2009;13(1):110. doi:10.1186/cc7161
9. Lam N, Sekhon G, House AA. Acidosi lattica associata a metformina a seguito di overdose intenzionale trattata con successo con tris-hydroxymethyl aminomethane e terapia di sostituzione renale. Case Rep Nephrol. 2012;2012:1-5. doi:10.1155/2012/671595
10. Seidowsky A, Nseir S, Houdret N, Fourrier F. Metformina-associata acidosi lattica: uno studio prognostico e terapeutico. Crit Care Med. 2009;37(7):2191-2196. doi:10.1097/ccm.0b013e3181a02490
11. Regolisti G, Antoniotti R, Fani F, et al. Trattamento dell’intossicazione da metformina complicata da acidosi lattica e danno renale acuto: il ruolo dell’emodialisi intermittente prolungata. Am J Kidney Dis. 2017. doi:10.1053/j.ajkd.2016.12.010
12. Keller G, Cour M, Hernu R, et al. Gestione dell’acidosi lattica associata alla metformina mediante terapia sostitutiva renale continua. PLoS One. 2011;6(8):E23200. doi:10.1371/journal.pone.0023200
13. Kajbaf F, Lalau JD. Tasso di mortalità nella cosiddetta “acidosi lattica associata alla metformina”: una revisione dei dati dagli anni ’60. Pharmacoepidem Dr S. 2014;23(11):1123-1127. doi:10.1002/pds.3689

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