L’identificazione di un percorso cellulare coinvolto in una rara sindrome di invecchiamento precoce suggerisce una strategia per il trattamento del disturbo e offre una visione del normale processo di invecchiamento.


Beandri, una giovane ragazza che vive in Sud Africa, ha partecipato a molti studi clinici sulla progeria. Credit: Progeria Research Foundation

L’invecchiamento è un importante fattore di rischio per la maggior parte dei tipi di cancro. Tuttavia, rimane poco chiaro esattamente come l’invecchiamento contribuisca allo sviluppo del cancro, soprattutto perché è difficile studiare il processo di invecchiamento negli esseri umani. Per studiare i processi che guidano l’invecchiamento umano, Nard Kubben, un borsista post-dottorato nel laboratorio del direttore del CCR Tom Misteli, Ph.D., ha focalizzato la sua attenzione su una sindrome di invecchiamento prematuro estremamente rara, la sindrome genetica di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS).

HGPS causa molti segni di invecchiamento prematuro, tra cui articolazioni rigide, perdita di capelli e pelle dall’aspetto invecchiato, e i pazienti solitamente muoiono di infarto o ictus in giovane età. Sorprendentemente, i pazienti con HGPS sembrano essere protetti dal cancro, e il laboratorio di Misteli e altri stanno indagando perché.

Si sa da più di un decennio che HGPS è causato da una mutazione nel gene per la lamin A, una proteina strutturale del nucleo delle cellule. La mutazione genetica fa sì che le cellule producano una forma disfunzionale di lamina A che gli scienziati hanno chiamato progerina. Questa proteina interrompe una serie di caratteristiche cellulari e compromette l’integrità del nucleo e del materiale genetico che contiene, ma i ricercatori non sapevano come causasse tale caos cellulare.

Kubben e Misteli hanno usato un approccio di screening basato sull’imaging per identificare i geni la cui inibizione ha ripristinato la normale funzione delle cellule nonostante la presenza della progerina. Come riferiscono in Cell, i loro esperimenti li hanno portati a un percorso di segnalazione che controlla il fattore di promozione della longevità NRF2, che normalmente difende le cellule dagli effetti dannosi dei radicali liberi. I ricercatori hanno trovato la prova che la progerina intrappola la proteina NRF2, impedendole di accedere e accendere i geni antiossidanti necessari per la risposta della cellula ai radicali liberi. Di conseguenza, i radicali liberi persistono e causano varie forme di danno che sono alla base dei difetti osservati nelle cellule dei pazienti con HGPS.

Il team di Misteli ha scoperto di poter alleviare questi problemi trattando le cellule che producono progerina con attivatori chimici di NRF2, compreso il farmaco Oltipraz approvato dalla FDA. Riattivare NRF2 ha invertito i difetti provocati dalla progerina in vari tipi di cellule che gli scienziati hanno testato, comprese le cellule staminali derivate da pazienti HGPS in un modello animale.

La scoperta suggerisce che il ripristino della funzione NRF2 potrebbe prevenire l’invecchiamento precoce nei bambini con HGPS e potrebbe rivoluzionare il trattamento di questa rara malattia. Poiché piccole quantità di progerina sono prodotte anche in individui sani e la proteina dirompente tende ad accumularsi quando le persone invecchiano, la scoperta porta anche i ricercatori più vicini a comprendere il normale processo di invecchiamento a livello molecolare e sviluppare strategie terapeutiche per rallentare i suoi effetti. In particolare, la ricerca punta anche verso una connessione tra il percorso antiossidante e gli effetti dell’invecchiamento sullo sviluppo del tumore, poiché i cambiamenti nel percorso NRF2 sono stati implicati in diversi tipi di cancro.

Kubben N, et al. Cell. 2016 Jun 2;165(6):1361-74.

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