Severo avvelenamento da diltiazem trattato con iperinsulinemia-uglicemia ed emulsione di lipidi

Abstract

Introduzione. I farmaci calcioantagonisti (CCB) sono ampiamente utilizzati nel trattamento delle malattie cardiovascolari. L’avvelenamento da CCB è associato a una significativa tossicità cardiovascolare ed è potenzialmente fatale. Attualmente, non esiste un antidoto specifico e il trattamento dell’avvelenamento da CCB è di supporto; tuttavia, questa terapia di supporto è spesso insufficiente. Presentiamo un caso clinico di grave avvelenamento da diltiazem e gli approcci terapeutici che sono stati utilizzati. Rapporto di caso. Un uomo di 55 anni è stato ammesso all’unità di terapia intensiva (ICU) dopo l’assunzione volontaria di più farmaci, compreso il diltiazem a rilascio prolungato (7200 mg). Il paziente ha sviluppato sintomi di shock refrattario alla terapia convenzionale e ha richiesto la ventilazione meccanica, un pacemaker temporaneo e la terapia di sostituzione renale. Circa 17 ore dopo l’assunzione del farmaco, è stata avviata una terapia di iperinsulinemia-euglicemia con emulsione lipidica, seguita da un progressivo recupero emodinamico entro circa 30 minuti. L’analisi tossicologica del siero 12 ore dopo l’ingestione del farmaco ha rivelato un livello sierico di diltiazem di 4778 ng/mL (livello terapeutico: 40-200 ng/mL). Conclusioni. Questo case report supporta l’efficacia terapeutica dell’iperinsulinemia-euglicemia e dell’emulsione lipidica nel trattamento di una grave intossicazione da diltiazem.

1. Introduzione

Il diltiazem è un calcioantagonista non diidropiridinico di tipo L (CCB) che è ampiamente usato nel trattamento delle malattie cardiovascolari. La prescrizione di CCB è aumentata significativamente negli ultimi anni, e contemporaneamente il numero di casi di avvelenamento volontario e involontario.

Nel 2011, l’American Association of Poison Control Centers ha riportato 1995 morti per esposizione a sostanze tossiche, 1689 delle quali da farmaci (84,7%) . Dopo gli analgesici e gli antidepressivi, i farmaci cardiovascolari sono stati i più spesso coinvolti. Di questi farmaci, i CCB sono stati più comunemente usati.

Il sovradosaggio dei bloccanti dei canali del calcio può causare effetti pericolosi per la vita, come bradicardia, blocco atrioventricolare (AV), ipotensione, acidosi metabolica e shock spesso refrattario alla terapia convenzionale. L’importanza dell’iperinsulinemia-euglicemia e della terapia con emulsione lipidica è stata recentemente riconosciuta nel trattamento di questi pazienti. Tradizionalmente, questi approcci sono utilizzati come terapia di salvataggio tardiva nei casi di avvelenamento da CCB quando altre misure hanno fallito.

Presentiamo qui un caso clinico di un paziente con grave avvelenamento da diltiazem in cui l’iperinsulinemia-euglicemia e la terapia con emulsione lipidica hanno contribuito alla stabilizzazione emodinamica.

2. Caso clinico

Un uomo di 55 anni è stato ammesso al pronto soccorso (ER) con un basso livello di coscienza circa due ore dopo l’ingestione volontaria di più farmaci, tra cui diltiazem (7200 mg), perindopril (150 mg), simvastatina (280 mg), ed escitalopram (600 mg).

Il paziente ha presentato una storia passata di ipertensione arteriosa essenziale, malattia cardiaca ischemica, dislipidemia e depressione maggiore.

Al ricovero in ospedale, era in stato comatoso con un Glasgow Coma Score (GCS) di 8, una pressione sanguigna (BP) di 77/44 mmHg, e una frequenza cardiaca (HR) di 48 bpm.

Il paziente ha iniziato il trattamento con fluidi endovenosi, atropina, glucagone, bicarbonato di sodio e gluconato di calcio. La bradicardia grave e l’ipotensione persistevano, per cui è stata iniziata un’infusione di dopamina (dose massima: 7,5 mcg/kg/min).

I dati della valutazione di laboratorio sono presentati nella tabella 1. I gas sanguigni arteriosi (FiO2 0,3) hanno rivelato un’acidosi metabolica (pH 7,306, PCO2 34,0 mmHg, PO2 90,3 mmHg, HCO3 17,6 mmol/L e lattato 3,9 mmol/L).

Un elettrocardiogramma è stato eseguito e ha mostrato un ritmo sinusale con 48 bpm; un blocco atrioventricolare di primo grado; e il modello di un blocco di branca destro completo.

La condizione è progredita a shock refrattario, e il paziente ha sviluppato una insufficienza renale acuta con oliguria. A quel punto è stato ricoverato nell’unità di terapia intensiva (ICU).

Sono stati avviati, con scarsa risposta emodinamica, una rianimazione intensiva con fluidi e un supporto vasopressorio con dopamina, norepinefrina, epinefrina, terlipressina e dobutamina. È stato osservato un progressivo peggioramento dell’acidosi lattica (tabella 2). È stata istituita un’infusione endovenosa di calcio di 2 g/h ed è stata avviata una terapia renale sostitutiva (emodiafiltrazione continua veno-venosa a tassi di efflusso di 35 mL/Kg/h) senza cambiamenti significativi nella sua insufficienza cardiovascolare.

Il livello di coscienza del paziente è peggiorato ulteriormente (GCS: 5), ed è stato successivamente intubato trachealmente, ed è stata avviata la ventilazione meccanica invasiva. Il paziente si è evoluto con una grave bradicardia, che richiedeva un pacemaker temporaneo.

Dopo circa 9 ore in terapia intensiva, l’ipotensione refrattaria persisteva. A quel punto, è stata prescritta un’infusione di emulsione lipidica al 20% alla velocità di 0,5 mL/Kg/h, più (iv) insulina umana a breve durata d’azione a dosi crescenti raggiungendo una dose massima di 45 U/h e destrosio al 30% in infusione di acqua regolando la velocità di infusione per il mantenimento dell’euglicemia.

Circa 30 min dopo l’inizio di queste misure di supporto, è stato osservato un progressivo miglioramento emodinamico con la normalizzazione dell’acidemia lattica (tabella 2), che ha permesso un graduale svezzamento del supporto vasopressore così come il recupero del proprio ritmo cardiaco.

Dopo 48 ore in terapia intensiva, il paziente è stato svezzato con successo dal supporto ventilatorio e vasopressorio.

Nonostante il recupero della diuresi, la necessità di una terapia sostitutiva renale è persistita fino alla stabilizzazione emodinamica. L’emodiafiltrazione continua veno-venosa è stata interrotta e declassata a emodialisi intermittente. Il paziente è stato dimesso dall’ICU il 4° giorno di degenza. Il paziente ha sperimentato il recupero completo della funzione renale ed è tornato a casa dopo 3 giorni.

La concentrazione plasmatica di diltiazem 12 ore dopo l’ingestione era 4778 ng/mL (livello terapeutico: 40-200 ng/mL), cioè quasi 24 volte sopra il limite superiore del range terapeutico.

3. Discussione

In questo caso clinico, gli autori descrivono un grave avvelenamento da CCB (vicino a 24 × il volume superiore del range terapeutico) che risulta in un grave shock refrattario con insufficienza d’organo multipla che ha recuperato solo con il trattamento iperinsulinemia-euglicemia ed emulsione lipidica.

Gli effetti cardiovascolari dell’avvelenamento da CCB comportano l’eccessivo blocco dei canali del calcio di tipo L nelle membrane cellulari miocardiche del sistema di conduzione elettrica cardiaca e del tessuto muscolare liscio vascolare, impedendo così l’ingresso del calcio nelle cellule. Pertanto, l’inotropismo cardiaco, il dromotropismo e il cronotropismo sono ridotti insieme al tono vascolare. Inoltre, il CCB inibisce l’afflusso di calcio nelle cellule beta pancreatiche e nel tessuto periferico, il che porta alla diminuzione dell’escrezione di insulina e alla resistenza periferica all’azione del CCB. La terapia convenzionale per l’avvelenamento da CCB include la somministrazione di fluidi, sali di calcio, glucagone e vasopressori.

L’eliminazione extracorporea tramite emofiltrazione e dialisi convenzionali non è raccomandata perché questi agenti si legano alle proteine plasmatiche e hanno un grande volume di distribuzione. Il sistema di ricircolo degli adsorbenti molecolari (MARS) è stato utilizzato con successo in un caso di avvelenamento grave da diltiazem. Tuttavia, questa tecnica è costosa e non è sempre disponibile in modo tempestivo.

Nel nostro caso, c’è stato un rapido deterioramento delle condizioni cliniche e la refrattarietà alla terapia convenzionale che è stato rapidamente invertito dopo la prescrizione di iperinsulinemia-euglicemia e terapia di infusione di lipidi.

In circostanze normali, le cellule miocardiche utilizzano l’ossidazione degli acidi grassi liberi come substrato energetico per il metabolismo aerobico. Nell’avvelenamento da CCB, l’assorbimento degli acidi grassi liberi da parte del miocardio è diminuito e il miocardio usa il glucosio come substrato energetico. Tuttavia, la diminuzione della perfusione tissutale secondaria all’eccessivo blocco dei canali vascolari del calcio complica la distribuzione del glucosio nel tessuto. Contemporaneamente, l’ipoinsulinemia e l’insulino-resistenza impediscono l’assorbimento del glucosio da parte delle cellule miocardiche e della muscolatura liscia vascolare, limitando così l’uso del glucosio come substrato energetico. La mancanza di substrato energetico esacerba la depressione cardiovascolare già compromessa dal blocco dei canali del calcio.

Questi meccanismi hanno portato all’ipotesi che la somministrazione di insulina ad alte dosi per trattare l’intossicazione da CCB potrebbe compensare l’ipoinsulinemia e l’insulino-resistenza e di conseguenza potrebbe interrompere il circolo vizioso che è responsabile del progressivo deterioramento emodinamico e, infine, della morte del paziente. L’efficacia e la sicurezza di questo trattamento sono state dimostrate in diversi casi di avvelenamento da CCB.

L’iperinsulinemia-euglicemia terapeutica consiste in un’infusione continua di insulina regolare ad alto dosaggio a breve durata d’azione (0,5-1 UI/kg) con infusione concomitante di glucosio che viene titolata per mantenere la glicemia entro limiti normali, il che può rendere necessario un dosaggio di glucosio di 15-30 g/h.

L’emulsione di lipidi è stata usata per trattare l’avvelenamento da anestetici locali. Non ci sono dati sufficienti per supportare l’uso dell’emulsione lipidica come opzione di prima linea; tuttavia, questa terapia è stata usata come terapia di salvataggio nell’avvelenamento farmaceutico da altri farmaci lipofili, in particolare i CCB. L’esatto meccanismo d’azione di questo trattamento non è noto. La teoria più ampiamente accettata è che l’emulsione agisce come un “lavandino lipidico”, circondando una molecola di droga lipofila e rendendola inefficace.

4. Conclusioni

La combinazione di iperinsulinemia-euglicemia e terapia con emulsione lipidica è stata efficace per il recupero emodinamico di un paziente con shock cardiogeno refrattario secondario a grave intossicazione da diltiazem. La prescrizione precoce di queste terapie nei pazienti con avvelenamento da CCB può migliorare la loro prognosi.