SEROQUEL XR – Farmacologia quetiapina fumarato

Studi a breve termine – Adulti

L’efficacia di SEROQUEL XR nel trattamento della schizofrenia è stata dimostrata in 1 studio a breve termine, in uno studio a breve termine di 6 settimane, a dose fissa, controllato con placebo su pazienti ricoverati e ambulatoriali con schizofrenia (n=573) che soddisfacevano i criteri DSM-IV per la schizofrenia. SEROQUEL XR (una volta al giorno) è stato somministrato come 300 mg il giorno 1, e la dose è stata aumentata a 400 mg o 600 mg il giorno 2, o 800 mg il giorno 3. L’endpoint primario era il cambiamento dal basale del punteggio totale della Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) alla fine del trattamento (giorno 42). Le dosi di SEROQUEL XR di 400 mg, 600 mg e 800 mg una volta al giorno erano superiori al placebo nel punteggio totale della PANSS al giorno 42 (studio 1 nella tabella 26).

Sperimentazioni a breve termine -Adolescenti (età 13-17)

L’efficacia di SEROQUEL XR nel trattamento della schizofrenia negli adolescenti (13-17 anni) è stata supportata da uno studio di 6 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo. I pazienti che rispondevano ai criteri diagnostici DSM-IV per la schizofrenia sono stati randomizzati in uno dei tre gruppi di trattamento: SEROQUEL 400 mg/giorno (n=73), SEROQUEL 800 mg/giorno (n=74), o placebo (n=75). Il farmaco in studio è stato iniziato a 50 mg/giorno e il giorno 2 è stato aumentato a 100 mg/giorno (diviso e dato due o tre volte al giorno). Successivamente, la dose è stata titolata fino alla dose target di 400 mg/giorno o 800 mg/giorno usando incrementi di 100 mg/giorno, divisi e dati due o tre volte al giorno. La variabile primaria di efficacia era il cambiamento medio dal basale nel totale della Scala della Sindrome Positiva e Negativa (PANSS). SEROQUEL a 400 mg/giorno e 800 mg/giorno è stato superiore al placebo nella riduzione del punteggio totale della PANSS (studio 2 nella Tabella 26).

Studi di mantenimento

In uno studio a lungo termine (studio 3), pazienti adulti ambulatoriali clinicamente stabili (n=171) che soddisfano i criteri DSM-IV per la schizofrenia e che sono rimasti stabili dopo 16 settimane di trattamento in aperto con dosi flessibili di SEROQUEL XR (400 mg/giorno-800 mg/giorno) sono stati randomizzati a placebo o a continuare con il loro attuale SEROQUEL XR (400 mg/giorno-800 mg/giorno) per l’osservazione di possibili ricadute durante la fase di mantenimento in doppio cieco. La stabilizzazione durante la fase in aperto è stata definita come la ricezione di una dose stabile di SEROQUEL XR e un CGI-S≤4 e un punteggio PANSS ≤60 dall’inizio alla fine di questa fase in aperto (con nessun aumento di ≥10 punti nel punteggio totale PANSS). La ricaduta durante la fase in doppio cieco è stata definita in termini di un aumento ≥30% del punteggio totale PANSS, o di un punteggio CGI-Miglioramento di ≥6, o di un’ospedalizzazione dovuta al peggioramento della schizofrenia, o della necessità di qualsiasi altro farmaco antipsicotico. I pazienti trattati con SEROQUEL XR hanno sperimentato un tempo di ricaduta statisticamente significativo più lungo rispetto ai pazienti trattati con placebo (Figura 1).

Figura 1: Curve Kaplan-Meier del tempo alla ricaduta schizofrenica (studio 3)

PLA Placebo. QTP Quetiapina. XR a rilascio prolungato.

Nota: I risultati provengono dall’analisi ad interim.

Disturbo bipolare I, episodi maniacali o misti

Adulti

L’efficacia di SEROQUEL XR nel trattamento acuto degli episodi maniacali è stata stabilita in uno studio di 3 settimane, controllato con placebo (Studio 1 nella Tabella 27) in pazienti che rispondevano ai criteri DSM-IV per il disturbo bipolare I con episodi maniacali o misti con o senza caratteristiche psicotiche (N=316). I pazienti sono stati ricoverati per un minimo di 4 giorni al momento della randomizzazione. I pazienti randomizzati a SEROQUEL XR hanno ricevuto 300 mg il giorno 1 e 600 mg il giorno 2. In seguito, la dose poteva essere regolata tra 400 mg e 800 mg al giorno.

Lo strumento di valutazione principale utilizzato per valutare i sintomi maniacali in questi studi era la Young Mania Rating Scale (YMRS), una scala a 11 voci valutata dal medico, tradizionalmente utilizzata per valutare il grado dei sintomi maniacali in un intervallo da 0 (nessuna caratteristica maniacale) a 60 (punteggio massimo). SEROQUEL XR era superiore al placebo nella riduzione del punteggio totale YMRS alla settimana 3.

L’efficacia di SEROQUEL nel trattamento degli episodi maniacali acuti è stata stabilita anche in 3 studi controllati con placebo in pazienti che soddisfano i criteri DSM-IV per il disturbo bipolare I con episodi maniacali. Questi studi includevano pazienti con o senza caratteristiche psicotiche ed escludevano pazienti con cicli rapidi ed episodi misti. Di questi studi, 2 erano in monoterapia (12 settimane) e 1 era una terapia aggiuntiva (3 settimane) al litio o al divalproex. I risultati chiave di questi studi erano i cambiamenti dal basale nel punteggio YMRS a 3 e 12 settimane per la monoterapia e a 3 settimane per la terapia aggiuntiva. La terapia aggiuntiva è definita come l’inizio simultaneo o la successiva somministrazione di SEROQUEL con litio o divalproex.

Seguono i risultati degli studi:

Monoterapia

In due studi di 12 settimane (n=300, n=299) che confrontavano SEROQUEL con il placebo, SEROQUEL era superiore al placebo nella riduzione del punteggio totale YMRS alle settimane 3 e 12. La maggior parte dei pazienti di questi studi che assumevano SEROQUEL avevano un dosaggio compreso tra 400 mg/giorno e 800 mg/giorno (studi 2 e 3 nella tabella 27).

Terapia aggiuntiva

In uno studio di 3 settimane controllato con placebo, 170 pazienti con mania bipolare (YMRS ≥20) sono stati randomizzati a ricevere SEROQUEL o placebo come trattamento aggiuntivo a litio o divalproex. I pazienti possono aver ricevuto o meno un adeguato ciclo di trattamento con litio o divalproex prima della randomizzazione. SEROQUEL è stato superiore al placebo quando aggiunto al litio o al divalproex da solo nella riduzione del punteggio totale YMRS. La maggior parte dei pazienti in questo studio che assumevano SEROQUEL erano dosati in un range compreso tra 400 mg/giorno e 800 mg/giorno (studio 4 nella tabella 27).

Bambini e adolescenti (età 10-17)

L’efficacia di SEROQUEL XR nel trattamento acuto degli episodi maniacali associati al disturbo bipolare I nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni di età) è stata estrapolata da uno studio multicentrico di 3 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo. I pazienti che rispondevano ai criteri diagnostici del DSM-IV per un episodio maniacale sono stati randomizzati in uno dei tre gruppi di trattamento: SEROQUEL 400 mg/giorno (n=95), SEROQUEL 600 mg/giorno (n=98), o placebo (n=91). Il farmaco in studio è stato iniziato a 50 mg/giorno e il giorno 2 è stato aumentato a 100 mg/giorno (dosi divise date due o tre volte al giorno). Successivamente, la dose è stata titolata fino a una dose target di 400 mg/giorno o 600 mg/giorno usando incrementi di 100 mg/giorno, somministrati in dosi divise due o tre volte al giorno. La variabile primaria di efficacia era il cambiamento medio dal basale nel punteggio totale YMRS. SEROQUEL 400 mg/giorno e 600 mg/giorno erano superiori al placebo nella riduzione del punteggio totale YMRS (studio 5 nella tabella 27).

Disturbo bipolare, episodi depressivi

Adulti

L’efficacia di SEROQUEL XR per il trattamento acuto degli episodi depressivi associati al disturbo bipolare in pazienti che soddisfano i criteri DSM-IV per il disturbo bipolare è stata stabilita in una randomizzazione di 8 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (N=280 pazienti ambulatoriali). Questo studio ha incluso pazienti con disturbo bipolare I e II, e quelli con e senza un andamento ciclico rapido. Ai pazienti randomizzati a SEROQUEL XR sono stati somministrati 50 mg il giorno 1, 100 mg il giorno 2, 200 mg il giorno 3 e 300 mg il giorno 4 e successivi.

Lo strumento di valutazione primario utilizzato per valutare i sintomi depressivi era la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), una scala a 10 voci valutata dal medico con punteggi che vanno da 0 (nessuna caratteristica depressiva) a 60 (punteggio massimo). L’endpoint primario era il cambiamento dal basale nel punteggio MADRS alla settimana 8. SEROQUEL XR è stato superiore al placebo nella riduzione del punteggio MADRS alla settimana 8 (studio 6 nella tabella 28).

L’efficacia di SEROQUEL per il trattamento degli episodi depressivi associati al disturbo bipolare è stata stabilita in 2 studi identici di 8 settimane, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (N=1045). Questi studi includevano pazienti con disturbo bipolare I o II e quelli con o senza un andamento ciclico rapido. Ai pazienti randomizzati a SEROQUEL sono state somministrate dosi fisse di 300 mg o 600 mg una volta al giorno.

Lo strumento di valutazione primario utilizzato per valutare i sintomi depressivi in questi studi era il MADRS. L’endpoint primario in entrambi gli studi era il cambiamento dal basale nel punteggio MADRS alla settimana 8. In entrambi gli studi, SEROQUEL era superiore al placebo nella riduzione del punteggio MADRS alla settimana 8 (studi 7 e 8 nella tabella 28). In questi studi, nessun beneficio aggiuntivo è stato visto con la dose da 600 mg. Per il gruppo della dose da 300 mg, sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo nella qualità di vita complessiva e nella soddisfazione relativa a varie aree di funzionamento, come misurato utilizzando il Q-LES-Q(SF).

Trattamento di mantenimento come coadiuvante del litio o del divalproex

L’efficacia di SEROQUEL nel trattamento di mantenimento del disturbo bipolare I è stata stabilita in 2 studi controllati con placebo su pazienti (n=1326) che rispondevano ai criteri del DSM-IV per il disturbo bipolare I (studi 9 e 10). Gli studi includevano pazienti il cui episodio più recente era maniacale, depressivo o misto, con o senza caratteristiche psicotiche. Nella fase in aperto, ai pazienti è stato richiesto di essere stabilizzati con SEROQUEL più litio o divalproex per almeno 12 settimane per essere randomizzati. In media, i pazienti sono stati stabilizzati per 15 settimane. Nella fase di randomizzazione, i pazienti hanno continuato il trattamento con litio o divalproex e sono stati randomizzati a ricevere SEROQUEL (somministrato due volte al giorno per un totale di 400 mg/giorno a 800 mg/giorno) o placebo. Circa il 50% dei pazienti aveva interrotto il gruppo SEROQUEL entro il giorno 280 e il 50% del gruppo placebo aveva interrotto il trattamento in doppio cieco entro il giorno 117. L’endpoint primario in questi studi era il tempo fino alla ricomparsa di un evento dell’umore (episodio maniacale, misto o depresso). Un evento dell’umore è stato definito come l’inizio di un trattamento farmacologico o l’ospedalizzazione per un episodio dell’umore; punteggio YMRS ≥20 o punteggio MADRS ≥20 a 2 valutazioni consecutive; o interruzione dello studio a causa di un evento dell’umore.

In entrambi gli studi, SEROQUEL è stato superiore al placebo nell’aumentare il tempo alla ricomparsa di qualsiasi evento dell’umore (Figura 2 e Figura 3). L’effetto del trattamento era presente per l’aumento del tempo alla ricorrenza di entrambi gli episodi maniacali e depressivi. L’effetto di SEROQUEL era indipendente da qualsiasi sottogruppo specifico (stabilizzatore dell’umore assegnato, sesso, età, razza, episodio bipolare più recente o andamento ciclico rapido).

Figura 2: Curve Kaplan-Meier del tempo alla ricorrenza di un evento dell’umore (Studio 9)

Figura 3: Curve Kaplan-Meier del tempo alla ricorrenza di un evento dell’umore (Studio 10)

L’efficacia di SEROQUEL XR come terapia aggiuntiva agli antidepressivi nel trattamento del MDD è stata dimostrata in due studi a dose fissa di 6 settimane, controllati con placebo (n=936). SEROQUEL XR 150 mg/giorno o 300 mg/giorno è stato somministrato come terapia aggiuntiva alla terapia antidepressiva esistente in pazienti che avevano precedentemente mostrato una risposta inadeguata ad almeno un antidepressivo. SEROQUEL XR è stato somministrato come 50 mg/giorno nei giorni 1 e 2, e aumentato a 150 mg/giorno il giorno 3 per entrambi i gruppi di dosaggio. Il giorno 5, la dose è stata aumentata a 300 mg/giorno nel gruppo a dose fissa da 300 mg/giorno. La risposta inadeguata è stata definita come la persistenza dei sintomi depressivi per l’episodio attuale nonostante l’uso di un antidepressivo per 6 settimane alla dose minima efficace indicata in etichetta o al di sopra. Il punteggio medio HAM-D totale all’ingresso era 24, e il 17% dei pazienti ha segnato 28 o più. I pazienti erano su vari antidepressivi prima dell’ingresso dello studio tra cui SSRI (paroxetina, fluoxetina, sertralina, escitalopram o citalopram), SNRI, (duloxetina e venlafaxina,) TCA (amitriptilina) e altri (bupropione).

L’endpoint primario in questi studi era il cambiamento dal basale alla settimana 6 nella Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS.), SEROQUEL XR 300 mg una volta al giorno come trattamento aggiuntivo ad altra terapia antidepressiva è stato superiore al solo antidepressivo nella riduzione del punteggio totale MADRS in entrambi gli studi. SEROQUEL XR 150 mg una volta al giorno come trattamento aggiuntivo è stato superiore alla sola terapia antidepressiva nella riduzione del punteggio totale MADRS in uno studio (studi 1 e 2 nella Tabella 29).