CASE REPORT
Un uomo di 70 anni con leucemia mieloide acuta refrattaria è stato ricoverato per una sperimentazione di un agente chemioterapico sperimentale, elacitarabina. Nove giorni dopo aver iniziato la terapia, ha sviluppato febbre, dolore addominale e ipotensione, nell’ambito della neutropenia, richiedendo il ricovero nell’unità di terapia intensiva (ICU). La tomografia computerizzata addominale ha rivelato risultati coerenti con la tiflite, e le emocolture hanno coltivato Enterobacter cloacae che era suscettibile a tutti gli agenti testati, Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina e Clostridium septicum. È stato trattato con vancomicina endovenosa e piperacillina-tazobactam e ha mostrato il miglioramento clinico e la clearance della batteriemia.
Dieci giorni dopo la batteriemia iniziale, ha sviluppato un secondo episodio di febbre e dolore addominale nella regolazione di neutropenia continuata ed è stato trovato per avere un’ostruzione intestinale piccola parziale. Ha ricevuto 3 giorni di meropenem empirico, ma questo è stato cambiato in trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX) dopo che le emocolture hanno coltivato Stenotrophomonas maltophilia. La febbre e la batteriemia si sono risolte, ma una biopsia del midollo osseo ha rivelato una leucemia refrattaria. Il meropenem è stato ricominciato 1 settimana più tardi a causa di nuova febbre, ma le colture da quel giorno erano negative.
Il giorno 30 dell’ospedale, 2 giorni dopo la ripresa del meropenem, ha sviluppato la dispnea acuta e il dolore addominale senza febbre. All’esame, era in difficoltà respiratoria ed era letargico, tachicardico, ipotensivo e ipossico. I suoni respiratori erano diminuiti nel campo polmonare inferiore destro e l’addome era disteso e tenero. I test di laboratorio hanno rivelato una conta dei globuli bianchi di 100 cellule/μl, una conta delle piastrine di 8.000 cellule/μl e una bilirubina totale di 4,4 mg/dl. Le radiografie del torace e dell’addome hanno dimostrato un versamento pleurico sul lato destro e una scarsità di gas intestinali.
Ha sviluppato rapidamente un’insufficienza respiratoria e ha richiesto l’intubazione endotracheale e la ventilazione meccanica. I vasopressori sono stati iniziati per l’ipotensione persistente nonostante la rianimazione dei fluidi. Il suo catetere venoso centrale (CVC) è stato rimosso e un nuovo CVC è stato inserito. Sono stati ottenuti tre set di emocolture e linezolid, amikacina e micafungina sono stati aggiunti empiricamente a meropenem e TMP-SMX. Tutti e tre i set di emocolture sono risultati positivi entro 16 ore per i bastoncini Gram-negativi. Ha continuato con meropenem, amikacina e TMP-SMX ma ha sviluppato un’insufficienza renale acuta e un peggioramento del danno epatico ed è rimasto dipendente dal ventilatore. Data la sua prognosi sfavorevole per la leucemia refrattaria e l’insufficienza del sistema multiorgano, le misure di supporto furono ritirate. È morto 4 giorni dopo il suo scompenso acuto, il giorno 34 dell’ospedale.
I bastoncini Gram-negativi sono stati identificati come Enterobacter gergoviae meropenem-resistente. L’isolato era un fermentatore mucoide del lattosio che era ossidasi e indolo negativo. Enterobacter gergoviae è stato identificato da una scheda Vitek2 GN (prodotto n. 21341; bioMérieux, Durham, NC) con una corrispondenza del 100% e da API-20E (bioMérieux) con una corrispondenza del 99,9%. L’identità dell’isolato è stata confermata in duplice copia dalla spettrometria di massa a desorbimento laser assistito da matrice (MALDI-TOF MS) (Bruker Biotyper; Bruker Daltonics Inc, Billerica, MA) con un alto punteggio log di 2.315 su striscio diretto e dal sequenziamento del DNA ribosomiale 16S a lunghezza intera (1).
Oltre a essere resistente al meropenem, l’isolato di E. gergoviae del flusso sanguigno era anche resistente a piperacillina-tazobactam, aztreonam, cefepime e trimetoprim-sulfametossazolo. Era suscettibile a levofloxacina, gentamicina, amikacina e tigeciclina. Anche se non ci sono breakpoint del Clinical and Laboratory Standards Institute per la polimixina B e le Enterobacteriaceae, è stato applicato il breakpoint di suscettibilità di <2 μg/ml che è approvato per Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. e l’isolato è stato riportato come suscettibile alla polimixina B. I risultati completi del test di suscettibilità antimicrobica sono riportati nella tabella 1. Il test iniziale NucliSENS EasyQ Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) in tempo reale basato sull’amplificazione della sequenza dell’acido nucleico (NASBA) ha indicato che questo ceppo era positivo per il gene KPC (NucliSENS EasyQ; bioMérieux). Ulteriori PCR e sequenziamento hanno rivelato che l’isolato ospitava i geni che codificano KPC-3 e TEM-1 ma era negativo per i geni che codificano altre β-lattamasi, compresi NDM, VIM, IMP, OXA-48, CTX-M, SHV e AmpCs (2-4).
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Risultati dei test di suscettibilità antimicrobica per Enterobacter gergoche producono Enterobacter gergoviae
KPC è una carbapenemasi di classe A Ambler mediata da plasmide che idrolizza i carbapenemi e tutti gli altri agenti antimicrobici β-lattamici. Le Enterobacteriaceae produttrici di KPC (KPC-E) possiedono in genere anche geni che conferiscono resistenza ad altre classi antimicrobiche utilizzate per le infezioni Gram-negative. Così, molti isolati KPC-E risultano suscettibili solo a polimixina e tigeciclina (5). KPC è stato segnalato per la prima volta nel 2001 da un isolato del North Carolina (6). Negli ultimi dieci anni, i produttori di KPC si sono diffusi negli Stati Uniti e a livello globale e sono diventati il meccanismo dominante di resistenza ai carbapenemi tra le Enterobacteriaceae (7). Anche se KPCs sono stati più comunemente identificati da K. pneumoniae isolati, sono stati segnalati anche in altre Enterobacteriaceae, tra cui Escherichia coli (8), Klebsiella oxytoca (9), Serratia marcescens (10), Proteus mirabilis (11), Citrobacter freundii (10) e Salmonella enterica subsp. enterica serovar Cubana (12). Le KPC sono diventate sempre più comuni anche tra gli isolati di Enterobacter cloacae e Enterobacter aerogenes (13). Tuttavia, le segnalazioni di KPC in altre specie di Enterobacter sono scarse.
Anche se le specie di Enterobacter sono tra le cause più comuni di infezioni Gram-negative associate all’assistenza sanitaria (14), E. gergoviae è un patogeno umano non comune. E. gergoviae è stato descritto inizialmente nel 1976 e si trova in vari luoghi ambientali, tra cui le acque di scarico, il suolo e il cibo (15). È stato anche identificato in prodotti cosmetici rovinati (16). In un’indagine su 399 isolati di Enterobacter che hanno causato batteriemia in 48 centri medici negli Stati Uniti, Canada e America Latina, solo 2 (0,5%) erano E. gergoviae (17). I rapporti pubblicati di infezioni causate da E. gergoviae includono batteremie in neonati e in un consumatore di droghe per via endovenosa infettato dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV) (18, 19), infezioni del tratto respiratorio inferiore in un neonato e in un paziente con cancro ai polmoni metastatico (20, 21), infezioni nosocomiali del tratto urinario (15), osteomielite (22) ed endoftalmite traumatica (23). La maggior parte dei pazienti infettati in questi rapporti aveva un sistema immunitario compromesso a causa di età estreme, infezione da HIV o malignità.
Gli isolati di Enterobacter gergoviae sono tipicamente resistenti alla penicillina e all’oxacillina e sono spesso resistenti alla cefoxitina. Tuttavia, producono livelli inferiori di β-lattamasi rispetto a molte altre specie di Enterobacter e sono spesso suscettibili all’ampicillina e alle cefalosporine di prima generazione (24, 25). Questo rapporto è il primo a descrivere un’infezione clinicamente significativa causata da E. gergoviae produttore di KPC. Per quanto ne sappiamo, è stato segnalato solo un isolato di E. gergoviae produttore di KPC, e questo faceva parte di un programma di sorveglianza che non includeva alcuna informazione clinica (10). Il continuo trasferimento di blaKPC tra i generi e le specie batteriche rappresenta una seria sfida per i medici e il personale di prevenzione delle infezioni.
Il paziente in questo rapporto aveva molteplici fattori che sono associati con un aumentato rischio di infezione con un organismo produttore di KPC, tra cui un recente soggiorno ICU, recente uso di carbapenem, e un ricovero prolungato (26, 27). Gli organismi produttori di KPC sono endemici negli ospedali di New York City (28) e sono particolarmente comuni nelle ICU del nostro ospedale, dove il 18% di K. pneumoniae e il 16% degli isolati di Enterobacter cloacae sono resistenti al meropenem. Quindi, questo paziente ha probabilmente acquisito la sua infezione da E. gergoviae produttore di KPC durante il suo soggiorno in terapia intensiva.
I pazienti neutropenici con tumori maligni ematologici sono profondamente immunocompromessi e quindi sono a rischio di infezioni invasive dovute a patogeni non comuni di virulenza limitata, come E. gergoviae. L’emergere di KPC in questi patogeni opportunisti rappresenta un’ulteriore minaccia per questi ospiti immunocompromessi. In assenza di un trattamento immediato con attività contro l’isolato infettante, i pazienti neutropenici con batteriemia Gram-negativa hanno alti tassi di mortalità (29). I β-lattamici ad ampio spettro, agenti che sono inattivati da KPC, sono raccomandati per la gestione empirica della febbre nei pazienti neutropenici (30). Così, i pazienti neutropenici con batteriemia dovuta a organismi produttori di KPC hanno tipicamente lunghi ritardi fino al ricevimento della terapia attiva e un tasso di mortalità di quasi il 70% (31). Il paziente in questa relazione ha ricevuto l’amikacina empirica, che aveva un’attività in vitro contro il suo isolato infettivo. Tuttavia, è ancora morto di shock settico entro 4 giorni dall’inizio della batteriemia. Gli aminoglicosidi dimostrano scarsa efficacia come monoterapia in pazienti neutropenici con batteriemia Gram-negativa e non sono costantemente attivi contro KPC-E (5, 32).
Nuove strategie sono necessarie per combattere la minaccia emergente posta da KPC-E ai pazienti neutropenici. Una strategia da considerare nelle istituzioni dove le KPC-E sono endemiche è quella di identificare i pazienti neutropenici che sono ad alto rischio di infezione da KPC-E, come il paziente in questa relazione, e aggiungere una polimixina al loro regime antimicrobico empirico in attesa dei risultati dell’emocoltura quando si presentano con sepsi. Tuttavia, sono necessari più dati sui fattori di rischio per l’infezione da KPC-E in questa popolazione prima che questa strategia possa essere implementata con successo. L’emergere di KPC-E nei pazienti neutropenici evidenzia anche la necessità di una migliore diagnostica molecolare, per identificare rapidamente questi e altri patogeni multiresistenti, e nuovi agenti antimicrobici con attività contro KPC-E.
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