Risposta della pressione sanguigna alla frequenza cardiaca durante il test da sforzo e rischio di ipertensione futura

L’ipertensione è riconosciuta come un fattore di rischio fondamentale per la mortalità e la morbilità delle malattie cardiovascolari.1 L’evidenza emergente che le malattie cardiovascolari non fatali e fatali aumentano progressivamente con livelli più elevati di pressione sanguigna (BP)2,3 rende l’identificazione precoce delle persone a maggior rischio di sviluppare ipertensione una priorità. È stato suggerito che lo sviluppo dell’ipertensione sia preceduto da uno stato pre-ipertensivo che può essere manifestato da un’anormale reattività cardiovascolare a sfide ambientali e comportamentali, come compiti di aritmetica mentale,4 immersione in acqua fredda,5 e test da sforzo fisico sia isometrico che dinamico.6-14 Uno dei più utili può essere il test da sforzo da sforzo, poiché è ora ampiamente utilizzato negli ospedali per individuare la malattia coronarica e nella medicina sportiva e del lavoro per valutare la forma fisica cardiorespiratoria. Tuttavia, la sua affidabilità per identificare le persone inclini a sviluppare l’ipertensione e come test per la previsione dell’insorgenza dell’ipertensione è ancora oggetto di discussione. Gli studi precedenti che hanno affrontato la questione hanno utilizzato diverse definizioni per una risposta esagerata della BP all’esercizio fisico, tra cui alcuni basati esclusivamente sulla BP sistolica (SBP)7,11-14 e altri sulla SBP e la BP diastolica (DBP) insieme.6,8-10 Inoltre, è stato indicato che il punto di separazione tra risposte normali e anormali dovrebbe essere determinato in base al sesso, all’età e alla forma fisica,15 che hanno tutti dimostrato di influenzare la risposta della BP in modo indipendente e significativo.13 Tuttavia, senza prendere in considerazione l’impatto di questi fattori, la maggior parte degli studi ha scelto di definire la risposta esagerata della BP solo in termini di alcuni livelli designati di BP allo sforzo massimo e dati i carichi di lavoro submassimali.7-9,11,14 Queste incertezze metodologiche possono rendere poco chiaro se le informazioni raccolte dalla misurazione della BP da sforzo siano preziose per valutare il profilo di rischio ipertensivo di un individuo. Pertanto, la validità di un test da sforzo per prevedere la futura ipertensione necessita di ulteriori sviluppi e conferme metodologiche.

Nel presente studio, abbiamo esaminato i dati del test da sforzo di un campione basato sulla popolazione di uomini normotesi di mezza età per determinare gli intervalli anomali della risposta della BP durante l’esercizio in relazione all’aumento della frequenza cardiaca (HR), e abbiamo valutato l’utilità clinica della misurazione della BP da sforzo come mezzo per identificare qualsiasi aumento del rischio di sviluppare ipertensione dopo l’aggiustamento per importanti fattori di rischio tradizionali.

Metodi

Popolazione dello studio

Un totale di 2483 uomini ha partecipato a esami medici biennali condotti presso il nostro laboratorio dal 1992 al 1995. Di questi, 1514 partecipanti sono stati sottoposti a un test ergometrico in bicicletta. I soggetti sono stati esclusi se (1) avevano una storia di malattie cardiovascolari o renali o diabete; (2) aveva prove elettrocardiografiche di malattia coronarica o aritmia cardiaca; (3) erano ipertesi, come definito da attualmente utilizzando qualsiasi farmaco antipertensivo o avendo una pressione media a riposo di ≥140/90 mm Hg preso su 3 visite separate; (4) erano <20 anni o >59 anni di età; o (5) aveva dati di misurazione BP esercizio incompleto. Di conseguenza, 1033 soggetti esenti da malattie cardiovascolari e con risultati ECG normali erano idonei per questo studio. In base ai risultati del loro test da sforzo, sono state valutate le risposte di BP e HR all’esercizio. Le caratteristiche cliniche del campione dello studio sono riportate nella tabella 1.

Dopo il test da sforzo al basale, i soggetti sono stati seguiti per l’esito ipertensivo fino al 1999. Di questi, 47 avevano dati mancanti sulle covariate al basale, 84 non hanno partecipato agli esami biennali di follow-up, e 139 avevano informazioni incomplete BP. Inoltre, 37 soggetti sono stati eliminati da ulteriori analisi perché hanno iniziato a impegnarsi in attività sportive regolari dopo i programmi educativi sulla modifica dello stile di vita. È noto che il rischio di un soggetto di sviluppare ipertensione può essere ridotto da un programma di esercizio aerobico.2 Pertanto, lo studio di follow-up si è basato su 726 soggetti che avevano dati completi sul test da sforzo, nonché covariate al basale e stato ipertensivo al follow-up. La durata media del follow-up era di 4,7 anni (range, da 3,6 a 6,9 anni). I soggetti hanno ricevuto esami medici standardizzati che consistevano in misurazioni antropometriche, fisiologiche e biochimiche del sangue. Hanno anche completato un questionario sulla storia medica personale e dei genitori, sui farmaci utilizzati e sulle abitudini di vita quotidiana, tra cui il fumo, il consumo di alcol e l’attività fisica. Il consenso informato scritto, compresa l’autorizzazione all’uso dei dati dell’esame, è stato ottenuto dopo una spiegazione degli obiettivi e delle procedure dello studio.

Misurazione della pressione sanguigna in posizione seduta

La pressione in posizione seduta è stata misurata 3 volte da medici ben addestrati utilizzando uno sfigmomanometro a mercurio. La media delle 3 letture è stata usata per il valore rappresentativo dell’esame. La misurazione è stata eseguita in condizioni controllate in una stanza tranquilla e utilizzando lo stesso protocollo sia all’esame di base che a quello di follow-up.

Test da sforzo ergometrico

Un test da sforzo massimo graduato limitato ai sintomi è stato eseguito su un cicloergometro con freno elettronico (Fukuda Denshi, ML-1400). Il carico di lavoro è stato progressivamente aumentato utilizzando un metodo a pendenza lineare ad un tasso di 12,5 W/min fino a quando i soggetti si sono lamentati dell’esaurimento. Durante tutto il test, la traccia V3 dell’ECG e la frequenza cardiaca sono state monitorate continuamente, e la pressione sanguigna è stata registrata ogni minuto in modo non invasivo con uno sfigmomanometro automatico (Nippon Colin, STBP-780B). Il dispositivo era un’unità auscultatoria che utilizzava il gating delle onde R per l’identificazione dei suoni di Korotkoff.16

Stato ipertensivo al follow-up

Durante il periodo di follow-up, l’esito ipertensivo dei soggetti è stato accertato sulla base delle risposte al questionario relativo all’anamnesi e alle misurazioni della pressione sanguigna effettuate in occasione della visita medica biennale. Un soggetto è stato considerato iperteso se (1) la sua pressione a riposo era ≥140/90 mm Hg e non è diminuita di nuovo nel range normotensivo o (2) ha iniziato a ricevere farmaci antipertensivi durante il periodo di follow-up.

Analisi dei dati

Abbiamo valutato le relazioni individuali della risposta di SBP e DBP con incrementi di HR dai dati ottenuti durante l’esercizio submassimale con carichi di lavoro di 50, 75 e 100 W. In questa analisi, la FC è stata espressa relativamente come percentuale della riserva di FC massima (HRR) per consentire la valutazione allo stesso carico di lavoro metabolico in individui con diversi livelli di FC a riposo e massimale, che erano legati a sesso, età e forma fisica. L’HRR è stato calcolato secondo la seguente formula; HRR=. Successivamente, i valori del 10°, 25°, 50°, 75° e 90° percentile di SBP e DBP sono stati calcolati per l’HRR in ogni incremento del 5% con un metodo non parametrico. Le curve percentili della risposta di SBP e DBP per HRR sono state costruite adattando un modello polinomiale del terzo ordine alle equazioni di regressione di SBP e DBP con un aumento percentuale di HRR utilizzando l’analisi di regressione multipla. Una risposta esagerata della BP all’esercizio è stata determinata tracciando la SBP e la DBP misurate di un singolo soggetto a un carico di lavoro di 100 W sulle curve percentili di risposta della BP in base alla HRR. Un soggetto è stato considerato avere una risposta BP esagerata se la sua SBP o DBP era pari o superiore alla pressione su ciascuna delle curve del 90° percentile.

Le associazioni tra la risposta BP all’esercizio e lo sviluppo futuro dell’ipertensione sono state valutate mediante stima con curve di sopravvivenza Kaplan-Meier. In questa analisi, le risposte di SBP e DBP all’esercizio sono state arbitrariamente divise in sottocategorie basate su ciascuno dei valori dei quartili derivati dalle curve percentili di risposta della BP per HRR. È stato utilizzato un modello di sopravvivenza a rischio proporzionale di Cox per stimare la forza e l’indipendenza della risposta della BP all’esercizio fisico nel determinare il rischio di futura ipertensione. Il rischio relativo con il corrispondente intervallo di confidenza al 95% è stato stimato nel modello e utilizzato per quantificare i rischi ipertensivi. Le risposte di SBP e DBP sotto sforzo sono state valutate separatamente mediante analisi non aggiustate, aggiustate per età e aggiustate per covariate cliniche. Le covariate cliniche erano l’età d’ingresso, l’indice di massa corporea, la capacità di lavoro fisico (come capacità di prestazione cardiorespiratoria), la SBP e la DBP a riposo, la glicemia a digiuno, il colesterolo totale, il colesterolo HDL, i trigliceridi, il consumo di alcol, l’attività fisica e la storia familiare di ipertensione. Inoltre, è stata eseguita un’analisi secondaria multivariata di Cox per identificare i fattori indipendenti significativamente associati al risultato ipertensivo da uno stato normotensivo. I seguenti fattori di rischio principali riconosciuti per l’ipertensione sono stati inseriti nel modello di Cox stepwise come variabili indipendenti: risposta esagerata della pressione all’esercizio, pressione a riposo elevata-normale, età di ingresso, indice di massa corporea, capacità di lavoro fisico, glicemia a digiuno, indice aterogenico, consumo di alcol e storia familiare di ipertensione. I livelli di riferimento per la pressione a riposo normale erano pressioni di <130/85 mm Hg. L’ipotesi nulla è stata rifiutata a P<0,05 come livello di significatività. L’analisi dei dati è stata eseguita utilizzando il pacchetto statistico SPSS 10.0 per Windows (SPSS Software).

Risultati

Risposta della pressione sanguigna durante l’esercizio

I valori della media±SD di SBP, DBP, e HR del campione dello studio misurati da seduti a riposo e durante l’esercizio submassimale con carichi di lavoro ergometrici di 25, 50, 75, 100, e 125 W per gruppi di 10 anni sono mostrati nella tabella 2. Un confronto tra i soggetti in diversi gruppi di età ha dimostrato che i soggetti più anziani avevano maggiori aumenti di SBP e DBP durante l’esercizio, nonostante nessuna differenza significativa apparente mentre i soggetti erano a riposo. Le associazioni di SBP e DBP durante l’esercizio con altre variabili fisiologiche e biochimiche del sangue dopo l’aggiustamento per l’effetto di SBP e DBP a riposo sono mostrate nella tabella 3. Tutte le variabili, tranne l’indice di massa corporea e il colesterolo HDL, erano significativamente correlate con la SBP e la DBP da sforzo. Il più alto coefficiente di correlazione è stato trovato nell’aumento percentuale di HRR per la SBP da sforzo (r=0,53, P<0,01) e DBP (r=0,50, P<0,01). Le curve dei percentili (10°, 25°, 50°, 75° e 90°) delle risposte di SBP e DBP per HRR sono illustrate nella Figura 1.

Analisi di follow-up

Nel corso dei 3427 anni-persona di follow-up, 114 soggetti (15,7%) sono progrediti in ipertensione. Le curve di sopravvivenza hanno dimostrato associazioni dose-risposta dello sviluppo dell’ipertensione con le risposte SBP e DBP da sforzo in quartili sulle curve di risposta BP per HRR, con una propensione significativamente maggiore a sviluppare l’ipertensione osservata in quelli con il quartile più alto di risposta SBP e DBP da sforzo (Figura 2). I modelli di Cox non aggiustati hanno rivelato che le risposte esagerate di SBP e DBP all’esercizio erano significativamente associate alla futura ipertensione. Dopo l’aggiustamento per l’età, il rischio di sviluppare ipertensione era aumentato per entrambe le pressioni. Un ulteriore aggiustamento per i potenziali confondenti non ha modificato efficacemente l’associazione, con i soggetti che hanno esibito una risposta esagerata della BP a un rischio quasi 3 o 4 volte maggiore di sviluppare ipertensione rispetto a quelli con una risposta normale della BP (Tabella 4).

Un’analisi secondaria di Cox stepwise ha trovato le seguenti variabili indipendenti significativamente associate all’incidenza dell’ipertensione: risposta esagerata della BP (P<0,001), pressione alta-normale a riposo (P<0,001), età di ingresso (P=0,008) e indice di massa corporea (P=0,023). Una risposta esagerata della pressione aveva un’associazione più forte con l’esito ipertensivo rispetto a quella di una pressione alta-normale a riposo e altre variabili selezionate (R=0,21) (Tabella 5).

Discussione

L’obiettivo primario di questo studio era di valutare il significato clinico della reattività pressoria anormale allo sforzo fisico, che è considerato un marker precoce di ipertensione futura. Abbiamo trovato che una risposta esagerata della BP all’aumento dell’HR durante l’esercizio ergometrico era associata a un rischio da 3 a 4 volte maggiore di sviluppare ipertensione, dopo aver controllato i fattori di rischio tradizionali. Pertanto, questo approccio fornisce un ulteriore supporto al concetto che la misurazione della BP durante l’esercizio è un mezzo prezioso per l’identificazione di un aumentato rischio di futura ipertensione in adulti normotesi apparentemente sani.

Si è ipotizzato che lo stress indotto dall’esercizio fisico possa smascherare una tendenza latente all’ipertensione.12 Di conseguenza, una risposta esagerata della pressione sanguigna all’esercizio fisico in soggetti normotesi è stata esaminata a fondo in relazione al rischio di futura ipertensione.6-14 La maggior parte degli studi precedenti che affrontano questo problema si sono concentrati esclusivamente sulla SBP7,11-14 piuttosto che su SBP e DBP insieme.6,8-10 Poiché lo sforzo fisico porta a un aumento della portata cardiaca, un aumento della SBP è una conseguenza naturale dell’esercizio dinamico. Al contrario, la DBP rimane invariata o mostra solo un leggero aumento come conseguenza della vasodilatazione metabolica dei vasi periferici.17 Tuttavia, alcuni ricercatori11,17,18 hanno osservato un aumento significativo della DBP anche in soggetti normotesi, suggerendo un aumento delle resistenze vascolari periferiche a riposo11,19 e una ridotta capacità di vasodilatazione indotta dall’esercizio.20,21 Questo modello emodinamico può essere spiegato da un’iperreattività dei nervi simpatici e da un’aumentata risposta vascolare alla stimolazione adrenergica o da un ispessimento della parete arteriolare che altera la sua capacità di rispondere agli stimoli vasocostrittori.18 Tra i soggetti con tali caratteristiche vascolari, una maggiore portata cardiaca non solo aumenta la SBP ma causa anche marcati aumenti della DBP come quelli che si verificano nell’ipertensione conclamata. Pertanto, sia la DBP che la SBP sembrano essere criteri importanti per determinare una reattività cardiovascolare anormale allo stress fisico. Inoltre, le definizioni della risposta esagerata della BP ai livelli massimi di sforzo8,9,11,13 possono essere problematiche. Durante l’esercizio ergometrico, la sfigmomanometria manuale o automatica è comunemente usata per misurare la pressione perché è una procedura non invasiva, relativamente poco costosa e semplice. C’è accordo generale sul fatto che le misurazioni indirette producono letture di SBP che non differiscono significativamente dalle misurazioni intravascolari dirette.22 Al contrario, differenze statisticamente significative appaiono nelle letture indirette di DBP misurate soprattutto durante l’esercizio massimale16,22,23 perché il lavoro ergometrico massimale richiede contrazioni muscolari isometriche, che producono un marcato aumento della resistenza periferica totale.11,17,18 Tuttavia, è stato dimostrato che le misurazioni dirette e indirette di DBP correlano in modo soddisfacente sotto il carico di lavoro dell’esercizio lieve o moderato.17,18,22,23 Inoltre, diversi studi hanno dimostrato che le persone allenate per la resistenza hanno maggiori probabilità di mostrare aumenti significativi della SBP durante l’esercizio massimale rispetto alle persone non allenate, nonostante il loro rischio ridotto di sviluppare ipertensione.24,25 Questi risultati portano all’idea che una risposta esagerata della BP all’esercizio dovrebbe essere determinata in base alla SBP e alla DBP insieme, a partire dai dati ottenuti durante un carico di lavoro da esercizio submassimale relativamente basso. Questo livello di esercizio ha l’ulteriore vantaggio di richiedere una cooperazione minima da parte dei soggetti, e limita l’influenza della durata dell’esercizio e del condizionamento fisico.

Anche se studi precedenti hanno definito la risposta esagerata della BP solo in termini di un livello designato di BP, è stato indicato che il punto di separazione tra la reattività pressoria normale e anormale dovrebbe essere determinato in base al sesso, all’età e alla forma fisica.15 Ciò significa che sono necessari alcuni aggiustamenti per le differenze nel livello di stress metabolico di un soggetto a un carico di lavoro per cui viene determinata una risposta esagerata della BP. In questo studio, la più alta correlazione tra SBP e DBP durante l’esercizio submassimale è stata osservata negli aumenti di HR al carico di lavoro, che è stato espresso relativamente come percentuale di HRR. Il monitoraggio della risposta della FC durante l’esercizio è comunemente accettato per svolgere un ruolo importante nella valutazione dell’intensità dell’esercizio perché risponde linearmente al carico di lavoro ed è strettamente associato all’assorbimento di ossigeno.26 Tuttavia, nonostante l’utilità della valutazione in base alla risposta della FC, occorre considerare le differenze individuali nella FC a riposo e nella FC massimale.27 Studi precedenti hanno dimostrato che la FC relativa, definita dalla percentuale dell’intervallo di FC da quella a riposo a quella massimale, può compensare le differenze individuali e fornire stime più accurate dell’intensità dell’esercizio sia negli atleti che nei non atleti.27,28 Pertanto, abbiamo valutato la risposta di SBP e DBP da sforzo in base all’aumento della FC relativa al carico di lavoro. Questo approccio può consentire un confronto tra individui con diversi livelli di condizionamento legati al sesso, all’età e alla forma fisica e può quindi contribuire a diminuire l’errata classificazione della reattività anormale della BP e a identificare più chiaramente la sua associazione con il rischio di futura ipertensione.

I risultati del nostro modello multivariato stepwise hanno mostrato un rischio significativo e indipendente di sviluppare ipertensione in un gruppo specifico con pressione a riposo normale elevata. Questo risultato conferma chiaramente le affermazioni di studi precedenti secondo cui la preminenza della stessa BP a riposo al basale è fortemente associata all’ipertensione futura. Tuttavia, il modello ha anche trovato un’associazione più forte tra la risposta della BP sotto sforzo e la successiva ipertensione rispetto alla BP a riposo. I nostri risultati sono supportati da alcuni studi,6,8,9,11 mentre molti altri hanno suggerito che il valore predittivo della BP misurata durante l’esercizio per la futura ipertensione è inferiore a quello misurato a riposo.7,10,14 Quindi, quale pressione sia più informativa e preziosa come marcatore precoce di ipertensione deve ancora essere chiarito. L’incoerenza può essere nata da differenze nella metodologia, nelle caratteristiche della popolazione di studio e nelle covariate cliniche considerate nell’analisi. Tuttavia, la constatazione che il rischio relativo individuale di sviluppare ipertensione in adulti normotesi con una pressione a riposo leggermente elevata aumenta notevolmente se essi mostrano una risposta esagerata della pressione all’esercizio fisico indica che la misurazione della pressione da sforzo può fornire alcune informazioni aggiuntive e importanti sul rischio di sviluppare ipertensione che non può essere stimato dalla sola pressione a riposo. Inoltre, le misurazioni della pressione a riposo spesso mostrano valori spuriemente elevati a causa dell’ansia, il che diminuisce la riproducibilità dei risultati e la loro utilità per predire la futura ipertensione. È stato indicato che una migliore affidabilità del test-retest può essere ottenuta dalla valutazione della BP durante un test da sforzo.29,30 Pertanto, le informazioni fornite da questa valutazione relativamente semplice potrebbero essere più utili di quelle ottenute dalla misurazione ripetuta, standardizzata e attenta della BP a riposo.

In conclusione, per ridurre l’impatto delle successive complicazioni cardiovascolari, l’identificazione precoce di un sottogruppo che ha maggiori probabilità di sviluppare ipertensione è una preoccupazione critica. I nostri risultati hanno mostrato che il rischio relativo individuale di ipertensione nei soggetti normotesi è stato notevolmente aumentato se hanno mostrato una risposta esagerata della BP all’esercizio. Questo risultato conferma il contributo aggiuntivo e incrementale della risposta della pressione all’esercizio rispetto alla pressione a riposo nel predire la successiva ipertensione. Anche se i test da sforzo di routine non sono raccomandati per identificare futuri individui ipertesi, è possibile ottenere i risultati dei test da sforzo, poiché questi test sono ora ampiamente utilizzati per valutare la capacità di prestazione cardio-respiratoria nello sport e nella medicina del lavoro, nonché per rilevare la malattia coronarica in ospedale o in ufficio. I dati possono fornire importanti informazioni sul profilo di rischio ipertensivo in una popolazione di adulti normotesi apparentemente sani.

Note