Retinolo sierico e rischio di cancro globale e specifico del sito nello studio ATBC

Abstract

Retinolo, la forma biologicamente più attiva della vitamina A, potrebbe influenzare i percorsi biologici legati al cancro. Tuttavia, i risultati degli studi osservazionali sul retinolo sierico e il rischio di cancro sono stati contrastanti. Abbiamo esaminato prospetticamente retinolo sierico e rischio di cancro complessivo e sito-specifico nel Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study (n = 29,104 uomini), condotto nel 1985-1993, con follow-up attraverso 2012. La concentrazione di retinolo nel siero è stata misurata mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni in fase inversa. I modelli di Cox proportional hazards hanno stimato l’associazione tra quintile di retinolo sierico al basale e rischio di cancro complessivo e sito-specifico in 10,789 casi. Dopo l’aggiustamento multivariabile, il retinolo sierico più alto non era associato al rischio complessivo di cancro (quintile più alto vs. più basso: hazard ratio (HR) = 0,97, intervallo di confidenza al 95% (CI): 0,91, 1,03; P per la tendenza = 0,43). Più alte concentrazioni di retinolo sono stati, tuttavia, associati con un aumento del rischio di cancro alla prostata (più alto vs quintile più basso: HR = 1.28, 95% CI: 1.13, 1.45; P per tendenza < 0.0001) e un rischio più basso di cancro al fegato e ai polmoni (quintile più alto rispetto a quello più basso: per il fegato, HR = 0,62, 95% CI: 0,42, 0,91; P per la tendenza = 0,004; e per il polmone, HR = 0,80, 95% CI: 0,72, 0,88; P per la tendenza < 0,0001). Non sono state osservate associazioni con altri tipi di cancro. Comprendere i meccanismi che sono alla base di queste associazioni potrebbe fornire informazioni sul ruolo della vitamina A nell’eziologia del cancro.

Abbreviazioni

• ATBC

  Alfa-Tocoferolo, Beta-Carotene Cancer Prevention Study

• CI

  intervallo di confidenza

• HR

  hazard ratio

• ICD-9

  International Classification of Diseases, Nona Revisione

I retinoidi sono una classe di molecole sintetiche e biologiche che hanno strutture chimiche simili alla vitamina A, di cui il retinolo è il più biologicamente attivo nell’uomo (1). Il retinolo si trova in alcuni alimenti, ma gran parte del retinolo del corpo deriva dall’ingestione di carotenoidi della provitamina A che vengono successivamente convertiti in retinolo. Questi composti hanno dimostrato di avere proprietà potenzialmente anticancerogene come l’induzione dell’apoptosi e della differenziazione cellulare, l’inibizione della proliferazione, le attività antiossidanti/di estinzione dei radicali liberi e il miglioramento della sorveglianza immunitaria (2). Tuttavia, c’è anche l’evidenza che i retinoidi potrebbero aumentare la crescita tumorale in alcuni siti (3, 4). Così, il ruolo poliedrico del retinolo nel cancro rimane poco chiaro.

Studi precedenti, esaminando l’associazione tra vitamina A e cancro in varie sedi misurando l’assunzione dietetica e supplementare di vitamina A e provitamina A carotenoidi utilizzando questionari di frequenza alimentare, hanno avuto risultati incoerenti. Il recente World Cancer Research Fund Second Expert Report on diet and cancer ha giudicato che ci sono prove probabili che gli alimenti contenenti carotenoidi proteggono dal cancro della testa e del collo e del polmone, e che gli alimenti contenenti β-carotene proteggono dal cancro dell’esofago (5). Tuttavia, gli studi hanno dimostrato una scarsa correlazione tra l’assunzione con la dieta o l’integrazione e i livelli di retinolo circolanti (6), probabilmente a causa di un errore di misurazione della dieta e perché le concentrazioni di retinolo contribuiscono non solo all’assunzione con la dieta e l’integrazione ma anche a fattori legati all’assorbimento, alla scissione dei composti della provitamina A e al trasporto verso e dai depositi di retinolo nel fegato (7). Pertanto, la concentrazione di retinolo circolante è una misura migliore dello stato del retinolo rispetto all’assunzione dichiarata.

Diversi studi epidemiologici hanno esaminato le concentrazioni di retinolo circolanti e il rischio di cancro, con risultati contraddittori. Per esempio, un’associazione inversa tra retinolo e cancro è stata riportata in diversi siti come la bocca (8), fegato (9-11), prostata (12, 13), polmone (14-17) e stomaco (18), mentre altri studi non hanno riportato alcuna associazione tra retinolo e tumori della cervice (19), colon (20), prostata (21), seno (22) e fegato (23). Nel frattempo, un’associazione positiva tra retinolo e cancro alla prostata è stata riportata da diversi gruppi (24-27). In alcuni di questi studi, l’incoerenza dei risultati potrebbe essere dovuta a piccole dimensioni del campione (cioè, n < 100), che limitano la potenza statistica per rilevare vere associazioni (12, 23). Inoltre, le differenze nel disegno dello studio, la prevalenza dello screening, i fattori della dieta e dello stile di vita e i metodi di laboratorio per la misurazione del retinolo potrebbero anche contribuire alle differenze nei risultati (8, 18). Pertanto, per valutare in modo completo il ruolo del retinolo in tutti i siti di cancro all’interno della stessa coorte, abbiamo studiato l’associazione tra retinolo sierico e rischio di cancro in più siti all’interno dell’Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC) Study.

METHODS

Study design and population

The ATBC Study was a randomized, double blind, placebo-controlled study conducted between 1985-1993. L’obiettivo dello studio era di determinare l’effetto dell’integrazione di α-tocoferolo e β-carotene sull’incidenza del cancro ai polmoni e di altri tumori. Gli uomini del sud-ovest della Finlandia, di età compresa tra i 50 e i 69 anni, che fumavano almeno 5 sigarette al giorno, sono stati reclutati per lo studio. Il consenso informato è stato ottenuto dai partecipanti e le commissioni di revisione istituzionale del National Cancer Institute degli Stati Uniti e del National Public Health Institute della Finlandia hanno approvato lo studio. Un totale di 29.133 partecipanti sono stati randomizzati a uno dei quattro gruppi: 1) α-tocoferolo (50 mg/giorno), 2) β-carotene (20 mg/giorno), 3) entrambi gli integratori, o 4) placebo (28). I partecipanti presero gli integratori fino alla morte o fino al 30 aprile 1993, quando il trial terminò.

Alla prima visita di base, i partecipanti completarono questionari dettagliati sulla loro storia medica, sul fumo e sulla dieta, e la loro altezza e peso furono misurati da infermiere registrate. I campioni di sangue a digiuno notturno sono stati raccolti e conservati a -70°C, al riparo dalla luce.

Misurazione del retinolo nel siero

I campioni di siero basali di tutti i partecipanti sono stati analizzati per α-tocoferolo, β-carotene, retinolo e colesterolo totale e lipoproteico ad alta densità. Il retinolo è stato misurato utilizzando la cromatografia liquida ad alta prestazione in fase inversa (29). Tutti i test sono stati condotti presso un laboratorio centrale del National Public Health Institute di Helsinki, Finlandia. Di 29.133 partecipanti, 29 sono stati esclusi a causa di valori di retinolo mancanti, lasciando una coorte analitica totale di 29.104 uomini.

Identificazione dei casi

Tutti i casi sono stati identificati dal registro dei tumori finlandese, che ha dimostrato di identificare e classificare correttamente quasi tutti i casi di cancro per questa coorte (30). Per i casi diagnosticati prima del settembre 2001, le cartelle cliniche sono state riviste da 1 o 2 oncologi per confermare la diagnosi. Per i casi diagnosticati dopo il settembre 2001, le informazioni sono state ottenute dal registro dei tumori finlandese e dal registro delle cause di morte (28). Sono inclusi in questo rapporto tutti i seguenti tumori, diagnosticati fino al 31 dicembre 2012 (n = 10.798): tumori delle vie biliari (International Classification of Diseases, Ninth Revision (ICD-9), codice 156), vescica (codice ICD-9 188), cervello/sistema nervoso centrale (codice ICD-9 191), colon-retto (codici ICD-9 153 e 154, esclusi i tumori dell’appendice e dell’ano), tratto gastrointestinale superiore (compreso il carcinoma a cellule squamose dell’esofago (codice ICD-9 150), adenocarcinoma della giunzione esofagogastrica (codici ICD-9 150 e 151.0), e adenocarcinoma gastrico non-cardia (codici ICD-9 151.1-151.9)), ematologico (codici ICD-9 200-208), renale (codici ICD-9 189.0 e 189.1), laringe (codice ICD-9 161, compresi solo i tumori squamosi), fegato (compreso il dotto biliare intraepatico (codice ICD-9 155)), polmone (codice ICD-9 162), melanoma (codice ICD-9 172), orofaringe (codici ICD-9 140-149, compresi solo i tumori squamosi), pancreas (codice ICD-9 157, escluso 157.4), e prostata (codice ICD-9 185). Con l’eccezione di due siti con piccoli numeri (cancro del piccolo intestino, n = 36, e il cancro della pleura, n = 71), abbiamo incluso tutti i tumori sito-specifici per i quali abbiamo ricevuto i dati dal Registro dei tumori finlandese.

Analisi statistica

La regressione delle probabilità proporzionali di Cox è stata utilizzata per stimare l’associazione tra quintili di concentrazione di retinolo nel siero al basale e incidenza complessiva e sito-specifica del cancro. Abbiamo confermato l’ipotesi di rischio proporzionale per tutti i singoli siti di cancro esaminati (tutti P > 0,12) includendo nel modello un termine di interazione tra retinolo sierico e tempo di follow-up e valutando la sua significatività statistica utilizzando il test di Wald. Tutti i modelli includevano l’età come variabile continua. I fattori di rischio noti o ipotizzati per essere associati a diversi tipi di cancro sono stati valutati come potenziali confondenti inserendo ogni fattore nel modello aggiustato per età per il cancro complessivo. Le variabili considerate erano: gruppo di trattamento con α-tocoferolo; gruppo di trattamento con β-carotene; altezza; peso; indice di massa corporea; numero di sigarette fumate al giorno; anni di fumo; stato civile; istruzione e formazione; attività fisica; residenza urbana; assunzione di frutta, verdura, carne rossa, grassi alimentari, colesterolo, alcol, retinolo, vitamina D e calcio; e concentrazioni basali di colesterolo totale e lipoproteine ad alta densità nel siero, α-tocoferolo e β-carotene. Anche se nessuna di queste variabili ha soddisfatto la definizione di un confonditore (cioè la loro inclusione non ha cambiato le stime puntuali del retinolo del >10%), abbiamo selezionato le seguenti covariabili da includere nei nostri modelli multivariabili: gruppo di trattamento con α-tocoferolo (sì/no), gruppo di trattamento con β-carotene (sì/no), consumo di alcol (fino a vs. almeno la mediana), età, indice di massa corporea, numero di sigarette fumate al giorno, anni di fumo, α-tocoferolo nel siero, β-carotene nel siero e colesterolo nel siero (tutti continui).

Per valutare la potenziale modifica degli effetti, i modelli sono stati stratificati sulle seguenti variabili: gruppo di trattamento con α-tocoferolo, gruppo di trattamento con β-carotene, tempo di follow-up (fino a 10 anni vs. almeno 10 anni), numero di sigarette fumate al giorno, numero di anni fumati regolarmente, indice di massa corporea, consumo di alcol, α-tocoferolo sierico, β-carotene sierico, colesterolo sierico, ed età (tutti fino a vs. almeno la mediana). Le analisi stratificate sono state eseguite per l’incidenza globale del cancro, così come per quei tumori in cui è stata osservata un’associazione principale con il retinolo sierico (cioè, fegato, prostata, polmone). L’interazione statistica è stata valutata utilizzando il test del rapporto di verosimiglianza, confrontando i modelli con e senza un termine di interazione. Tutti i valori P riportati sono a 2 code, e α = 0,05 è considerata la soglia di significatività statistica per la maggior parte delle analisi, ad eccezione delle analisi esplorative di interazione in cui è stata utilizzata una correzione di Bonferroni per tenere conto dei test multipli (α = 0,00125 basato su 44 test). Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando SAS, versione 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina).

RESULTATI

Le caratteristiche della coorte secondo la concentrazione di retinolo nel siero al basale sono mostrate nella tabella 1. Gli uomini con un più alto stato di retinolo avevano un più alto indice di massa corporea medio, colesterolo totale e lipoproteico ad alta densità nel siero, e α-tocoferolo nel siero, ed erano più istruiti. Gli uomini con più alto retinolo sierico avevano anche più alti apporti dietetici di verdure totali, carne rossa, alcol e retinolo, ed erano più propensi a prendere integratori di calcio, vitamina A, vitamina D e vitamina E.

Cancro complessivo

Dopo l’aggiustamento multivariabile per diversi potenziali fattori di rischio, il retinolo sierico non era associato al rischio complessivo di cancro (per il quintile 5 vs 1, hazard ratio (HR) = 0,97, 95% intervallo di confidenza (CI) = 0,91, 1,03; P per tendenza = 0,43) (tabella 2, tabella web 1). Questo risultato è rimasto invariato quando sono stati esclusi i casi diagnosticati entro 2 anni dalla raccolta del sangue (per il quintile 5 vs. 1, HR = 0,98, 95% CI: 0,92, 1,05; P per la tendenza = 0,71) (Web Tabella 2). Nessuna interazione statisticamente significativa è stata osservata tra retinolo sierico e uno qualsiasi dei fattori esaminati per il cancro complessivo (Tabella 3).

Cancro specifico del sito

Quando sono stati esaminati i singoli siti di cancro, sono state osservate associazioni statisticamente significative tra retinolo nel siero e cancro al fegato, alla prostata e ai polmoni. Un retinolo sierico più alto era associato a un rischio maggiore di melanoma, ma questo non era statisticamente significativo. Il retinolo sierico non era associato agli altri siti di cancro esaminati.

Cancro al fegato

Un retinolo sierico più alto al basale era associato a un rischio ridotto di cancro al fegato (per il quintile 5 vs. 1, HR aggiustato multivariabile = 0,62, 95% CI: 0,42, 0,91; P per tendenza = 0,004) (Tabella 2). Questo risultato è rimasto invariato quando i casi diagnosticati entro 2 anni dalla raccolta del sangue sono stati esclusi (per il quintile 5 vs. 1, HR = 0.66, 95% CI: 0.44, 0.98; P per la tendenza = 0.01) (Web Tabella 2) o quando limitato al carcinoma epatocellulare (per quintile 5 vs. 1, HR = 0.65, 95% CI: 0.40, 1.07; P per la tendenza = 0.03). Non sono state osservate interazioni significative tra il retinolo sierico e nessuno dei fattori esaminati tranne il tempo di follow-up (<10 anni, per il quintile 5 vs. 1, HR = 0,45, 95% CI: 0,24, 0,84; ≥10 anni, per il quintile 5 vs. 1, HR = 0,91, 95% CI: 0,55, 1,48; P per tendenza = 0.003) (Tabella Web 3).

Cancro alla prostata

Un retinolo sierico più alto al basale era significativamente associato ad un aumento del rischio di cancro alla prostata (per il quintile 5 vs. 1, HR aggiustato multivariabile = 1,28, 95% CI: 1,13, 1,45; P per tendenza < 0,0001) (Tabella 2, Tabella Web 1). Questo risultato è rimasto anche quando sono stati esclusi i casi diagnosticati entro 2 anni dalla raccolta del sangue (per il quintile 5 vs. 1, HR = 1,30, 95% CI: 1,15, 1,48; P per tendenza < 0,0001) (Web Tabella 2). Non sono state osservate interazioni statisticamente significative con nessuno dei fattori esaminati (Tabella web 4).

Cancro ai polmoni

Un retinolo sierico più alto al basale è stato associato a un rischio inferiore di cancro ai polmoni (per il quintile 5 vs. 1, HR aggiustato multivariabile = 0,80, 95% CI: 0,72, 0,88; P per tendenza < 0,0001) (Tabella 2, Tabella web 1). Questo risultato è rimasto anche quando i casi diagnosticati entro 2 anni dalla raccolta del sangue sono stati esclusi (per il quintile 5 vs. 1, HR = 0,80, 95% CI: 0,72, 0,89; P per la tendenza < 0,0001) (Web Tabella 2). Non sono state osservate interazioni statisticamente significative (Tabella web 5) e nessuna differenza nell’associazione tra i sottotipi istologici (Tabella web 6).

DISCUSSIONE

In questo studio, abbiamo valutato prospetticamente l’associazione tra concentrazioni di retinolo nel siero e tumori complessivi e specifici del sito. Sebbene lo stato del retinolo non fosse associato al cancro complessivo dopo l’aggiustamento per i potenziali confondenti, gli uomini con retinolo sierico più alto erano a maggior rischio di cancro alla prostata e a minor rischio di cancro ai polmoni e al fegato.

L’associazione inversa retinolo-cancro al fegato è coerente con un rapporto precedentemente pubblicato da questa coorte basato su 208 casi diagnosticati fino al 2009 (9). Altri due studi prospettici che valutano il retinolo sierico prediagnostico in partecipanti con infezione cronica da epatite B hanno dimostrato che il retinolo elevato è associato a un rischio ridotto di cancro al fegato (10, 11). Poiché il retinolo è immagazzinato e rilasciato in circolazione dal fegato, le basse concentrazioni nel siero potrebbero derivare da anomalie del fegato o da un cancro al fegato non diagnosticato. Tuttavia, non abbiamo osservato alcun cambiamento nell’associazione tra retinolo sierico e rischio di cancro al fegato quando i casi diagnosticati entro 2 o 5 anni dalla raccolta del sangue sono stati esclusi, suggerendo che la causalità inversa non era un problema importante nel nostro studio prospettico.

Abbiamo anche dimostrato un’associazione di rischio inversa tra retinolo sierico e cancro ai polmoni, coerente con una recente revisione sistematica di analisi prospettiche (16). Per esempio, un’associazione inversa è stata dimostrata in diversi studi (14-17, 31) tra cui due grandi studi di chemioprevenzione con β-carotene, l’ATBC Study (1.644 casi di cancro ai polmoni diagnosticati fino al 31 dicembre 1998, rispetto al presente studio con 3.924 casi) e il Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial (291 uomini e 132 donne con cancro ai polmoni). Questi studi hanno dimostrato che un retinolo sierico più elevato era associato a un rischio inferiore di incidenza del cancro ai polmoni (17, 31), anche se hanno dimostrato una maggiore incidenza del cancro ai polmoni nei fumatori randomizzati a ricevere β-carotene ad alte dosi o β-carotene più integratori di vitamina A (32, 33).

In contrasto con il cancro ai polmoni e al fegato, abbiamo osservato una associazione positiva tra retinolo sierico e cancro alla prostata. I nostri risultati sono coerenti con un’analisi collettiva di 15 studi (25) e con un rapporto pubblicato in precedenza dalla coorte ATBC basato su 2.041 casi diagnosticati fino al 30 aprile 2006 (rispetto ai 2.724 casi di cancro alla prostata nell’analisi attuale) (24). Un’associazione positiva tra retinolo e cancro alla prostata è stata riportata anche nel Prostate Cancer Prevention Trial (27). Uno studio recente sul retinolo circolante prediagnostico e il cancro alla prostata positivo alla fusione genica (che ha una prognosi sfavorevole) era nullo (34), e un altro ha dimostrato un’associazione inversa (13).

Pochi studi prospettici hanno esaminato l’associazione tra il retinolo sierico e le altre sedi del cancro che abbiamo esaminato. Il retinolo circolante è stato inversamente associato al linfoma non-Hodgkin (35), al cancro della vescica (36), al cancro gastrico (18) e al cancro del rene (23), ma non al rischio di melanoma (37), al cancro esofageo (18) o al cancro colorettale (38). Ulteriori studi sono necessari per chiarire queste associazioni.

Gli studi hanno dimostrato che i derivati della vitamina A hanno sia proprietà anticancerogene che tumorigeniche. Le cellule tumorali ricavano la loro energia dalla glicolisi piuttosto che dalla fosforilazione ossidativa in condizioni di normale concentrazione di ossigeno. Così, le cellule cancerose hanno energia sufficiente per proliferare rapidamente. Questo fenomeno, l’effetto Warburg, è considerato un segno distintivo delle cellule tumorali (39). Studi sperimentali hanno dimostrato che l’acido retinoico ha effetti anticancro attraverso la soppressione della glicolisi da parte dell’AMP-activated protein kinase (40). Inoltre, i retinoidi potrebbero migliorare la resistenza all’insulina attivando le vie di segnalazione della leptina nel carcinoma epatocellulare (41). Queste vie potrebbero in parte aiutarci a capire l’associazione inversa tra retinolo sierico e cancro al fegato.

Sono stati ipotizzati diversi meccanismi per spiegare il ruolo incoerente dei retinoidi nel cancro ai polmoni. In generale, è accettato che mentre il β-carotene e il retinolo a dosi fisiologiche derivate dal consumo di frutta e verdura sono protettivi, la supplementazione ad alte dosi, in particolare nel contesto dell’esposizione al fumo di sigaretta, è dannosa. Alti livelli di β-carotene attivano gli enzimi del citocromo P450, portando ad una maggiore attivazione dei precarcinogeni del fumo di tabacco e alla formazione di metaboliti alternativi e dannosi di β-carotene e retinolo (42).

La nostra osservazione di un’associazione positiva tra retinolo sierico e cancro alla prostata contrasta con i risultati di studi sperimentali sui retinoidi (43). Per esempio, l’acido retinoico attiva Rb, un gene soppressore del tumore, nel carcinoma linfonodale della prostata (LNCaP), che riduce l’espressione della proteina del recettore degli androgeni e aumenta l’apoptosi (44). È stato anche proposto che l’acido retinoico inibisca la proliferazione delle cellule di cancro alla prostata aumentando l’espressione di p27 attraverso l’up-regolazione della chinasi 5 ciclina-dipendente (45). Mentre tali esperimenti suggeriscono proprietà anticancerogene, altri indicano un ruolo del retinolo nella progressione tumorale attraverso l’aumento della proliferazione cellulare e la de-differenziazione (46). Inoltre, il nostro studio presuppone che il retinolo nel siero sia rappresentativo delle concentrazioni di retinolo nei tessuti; tuttavia, la correlazione tra retinolo nel siero e retinolo intraprostatico ha dimostrato di essere bassa e inversa (44). Non è chiaro se la correlazione tra le concentrazioni di retinolo circolanti e tissutali differisca in base al sito dell’organo e se questo possa spiegare in parte le diverse associazioni osservate per i tumori del fegato e del polmone rispetto al cancro della prostata.

I punti di forza del nostro studio comprendono le grandi dimensioni della coorte e il numero di tumori incidenti, il rilevamento dei casi basato sulla popolazione attraverso i registri nazionali e un lungo periodo di follow-up di oltre 2 decenni. Il presente studio è, a nostra conoscenza, il più grande per esaminare l’associazione del retinolo sierico con numerosi siti di cancro in una singola analisi. Inoltre, le informazioni su molti potenziali confonditori e modificatori di effetto erano disponibili per l’analisi. Il retinolo sierico è stato misurato per tutti i partecipanti allo studio in un unico laboratorio dedicato in Finlandia. Una limitazione del nostro studio è che tutti i partecipanti erano fumatori maschi, quindi i risultati potrebbero non essere generalizzabili ad altre popolazioni come i non fumatori o le donne. Tuttavia, l’intensità o la durata del fumo non ha significativamente modificato o confuso l’associazione tra retinolo sierico e cancro, e quindi i risultati potrebbero essere applicabili ai non fumatori.

I nostri risultati suggeriscono che il ruolo del retinolo nel rischio di cancro potrebbe differire per sito d’organo, con associazioni benefiche per i tumori del polmone e del fegato, un’associazione dannosa per il cancro alla prostata, e nessuna associazione per il cancro in altri siti. Studi futuri che esplorano il ruolo dei retinoidi nel cancro in vari siti sarebbero utili per comprendere i meccanismi sottostanti e chiarire il ruolo potenziale della vitamina A nell’eziologia e nella prevenzione del cancro.

Significativi

Affiliazioni degli autori: Department of Epidemiology, University of Michigan School of Public Health, Ann Arbor, Michigan (Manila Hada, Alison M. Mondul); e Metabolic Epidemiology Branch, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland (Manila Hada, Stephanie J. Weinstein, Demetrius Albanes).

Lo studio ATBC è sostenuto dall’Intramural Research Program dello US National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services.

Conflitto di interessi: nessuno dichiarato.