Come specializzando in medicina interna e collega di cura critica/polmonare, amavo i fluorochinoloni. Erano efficaci, facili da prescrivere e avevano il 100% di biodisponibilità orale (rivelazione: mi è stato regalato un paio di forbici da trauma Avelox in quel periodo)(1). Tuttavia, lavorare a tempo pieno in terapia intensiva mi ha costretto a rendermi conto che questi farmaci non sono così meravigliosi per i malati critici.

Ragione #1: la crescente resistenza limita l’uso dei fluorochinoloni come monoterapia nella sepsi

Ironicamente, i vantaggi dei fluorochinoloni sono stati anche il loro tallone d’Achille (nessun gioco di parole). I fluorochinoloni sono gli antibiotici n.1 più comunemente usati tra i prescrittori ambulatoriali, somministrati ampiamente per qualsiasi cosa, dalla diverticolite al comune raffreddore (Douros 2015). Questo successo ha alimentato il rapido emergere della resistenza agli antibiotici (Asenio 2011):

Un tempo i fluorochinoloni potevano essere usati come monoterapia per l’urosepsi. La ciprofloxacina più metronidazolo (“Cipro-Flagyl”) era usata per la sepsi addominale. Tuttavia, la maggior parte degli antibiogrammi ora mostra che il fluorochinolone copre solo il ~75% di E. Coli (il più comune patogeno gram-negativo; Rotschafer 2011). Quindi, i fluorochinoloni non possono più essere invocati per la copertura dei gram-negativi.

La terapia empirica con i fluorochinoloni come agente primario o unico dovrebbe essere estremamente limitata -Rotschafer 2011 Critical Care Clinics

Motivo #2: I fluorochinoloni aggiungono poco agli antibiotici beta-lattamici quando vengono usati per la doppia copertura di pseudomonas

Molto bene, forse non possiamo usare i fluorochinoloni come monoterapia. Ma potremmo comunque combinarli con un beta-lattamico per una doppia copertura dello pseudomonas, giusto? Per esempio, supponiamo che la piperacillina-tazobactam copra il 90% degli pseudomonas e la ciprofloxacina copra il 70% degli pseudomonas. Allora, la combinazione di ciprofloxacina e piperacillina-tazobactam dovrebbe coprire il 97%!

Sbagliato. Purtroppo, i batteri che sono resistenti alla piperacillina-tazobactam non hanno il 70% di probabilità di rispondere alla ciprofloxacina. Questi sono spesso organismi resistenti a più farmaci, quindi la loro sensibilità alla ciprofloxacina è molto più bassa, forse ~20%. Quindi, l’aggiunta di ciprofloxacina alla piperacillina-tazobactam non aumenta il tasso di copertura dal 90% al 97%, ma piuttosto lo aumenta solo marginalmente (ad esempio dal 90% al 92%).

Un post che discute ulteriormente la fallacia della doppia copertura con un fluorochinolone si trova qui. Nel tempo, dato che la resistenza al fluorochinolone continua ad aumentare, qualsiasi beneficio marginale dalla doppia copertura continuerà a diminuire.

Ragione #3: I fluorochinoloni inducono l’emergere di batteri resistenti a più farmaci

La maggior parte degli antibiotici seleziona la resistenza contro se stessa (ad esempio, la vancomicina seleziona gli enterococchi resistenti alla vancomicina). Non è una sorpresa. Tuttavia, i fluorochinoloni hanno anche una particolare tendenza a generare batteri che sono resistenti ad altri antibiotici. Per esempio, i fluorochinoloni selezionano MRSA, bacilli gram-negativi produttori di beta-lattamasi a spettro esteso, ed enterobatteriacee resistenti ai carbapenemi (CRE, un “superbug” molto temuto) (Falagas 2007, Charbonneau 2006). L’ho visto accadere: un paziente ammesso dalla comunità ha sviluppato CRE dopo un’estesa terapia antibiotica che includeva fluorochinoloni, in un ospedale che era precedentemente privo di CRE.

I fluorochinoloni sono ben noti per precipitare l’infezione da clostridium difficile, con alcune epidemie attribuite ad essi (Pepin 2005). Un ceppo NAP-1 altamente virulento di clostridium difficile è stato specificamente collegato all’uso di fluorochinoloni (Vardakas 2012). Tuttavia, il rischio di clostridium difficile da fluorochinoloni può essere inferiore al rischio da clindamicina o cefalosporine (Slimings 2014).

a causa di eventi avversi, l’emergere di resistenza antimicrobica, e la selezione di potenziali patogeni, i chinoloni non sembrano essere adatti per un uso sostenuto negli ospedali come terapia antibiotica “cavallo di battaglia” -Paiva 2015 Critical Care Medicine

Motivo #4: Ci sono spesso approcci migliori per “l’allergia alla penicillina”

Tradizionalmente, uno dei principali driver per l’utilizzo di fluorochinoni era “allergia alla penicillina”.” Per esempio, qualsiasi paziente ammesso con una polmonite con un’allergia alla penicillina sarebbe stato automaticamente trattato con levofloxacina. Negli ultimi anni, è stato sempre più riconosciuto che c’è poca reazione incrociata tra la penicillina e le cefalosporine di terza o quarta generazione (Campagna 2012). Questo spesso elimina il razionale per l’uso di un fluorochinolone.

Ragione #5: Delirio

I fluorochinoloni sono stati a lungo riconosciuti per causare delirio. Antagonizzano direttamente i recettori GABA inibitori e stimolano i recettori NMDA eccitatori, attivando il cervello. Questo può causare insonnia, delirio agitato e convulsioni (Chowdhry 2015). Anche se riportato solo nel ~1% dei pazienti, questo potrebbe essere più problematico tra i pazienti criticamente malati che sono ad alto rischio di delirio (Douros 2015).

Ragione #6: Nuovo avviso di scatola nera per persistenti anomalie neurologiche

I fluorochinoloni raramente possono causare una sindrome che coinvolge la neuropatia periferica persistente, talvolta associata a debolezza e delirio (Cohen 2001). Questo può causare debolezza che dura da mesi ad anni. La FDA ha recentemente emesso una scatola nera di avvertimento riguardo a questa complicazione, affermando:

La FDA ha determinato che i fluorochinoloni dovrebbero essere riservati all’uso in pazienti che non hanno altre opzioni di trattamento per sinusite batterica acuta, esacerbazione acuta di bronchite cronica, e infezioni non complicate del tratto urinario perché il rischio di questi gravi effetti collaterali generalmente supera i benefici in questi pazienti. Per alcune gravi infezioni batteriche i benefici dei fluorochinoloni superano i rischi, ed è opportuno che rimangano disponibili come opzione terapeutica.

Questo potrebbe essere particolarmente problematico in terapia intensiva per due motivi:

  1. In un paziente intubato e sedato, sarebbe impossibile diagnosticare prontamente un paziente con tossicità da fluorochinolone. Questo impedirebbe una rapida interruzione se la tossicità dovesse verificarsi.
  2. I pazienti malati critici sono a maggior rischio di neuropatia da malattia critica, un processo multifattoriale che può essere grave. È possibile che la neurotossicità indotta dal fluorochinolone possa essere più problematica in questo contesto.

Questo non è passato inosservato agli avvocati di negligenza medica:

Tuttavia, i fluorochinoloni non sono così male

In tutta onestà, i fluorochinoloni sono generalmente molto efficaci e la tossicità non è comune. Nelle situazioni in cui i fluorochinoloni sono la migliore scelta antibiotica, dovrebbero certamente essere usati. La mia obiezione ai fluorochinoloni non è che siano malvagi, ma piuttosto che di solito esistono alternative migliori in terapia intensiva. L’utilità dei fluorochinoloni è probabilmente maggiore tra i pazienti ambulatoriali, tra i quali molte delle considerazioni di cui sopra sono meno pertinenti.

I fluorochinoloni generalmente non sono molto utili tra i pazienti critici per diverse ragioni:

  1. La resistenza compromette la capacità di utilizzare i fluorochinoloni come monoterapia per la sepsi.
  2. I fluorochinoloni aggiungono molto poco ai beta-lattami, rendendo inefficace la “doppia copertura” con un fluorochinolone.
  3. I fluorochinoloni sono degni di nota per la loro capacità di allevare organismi multi-resistenti e clostridium difficile.
  4. La maggior parte dei pazienti con una “allergia alla penicillina” possono essere trattati in modo sicuro con una cefalosporina di terza o quarta generazione, piuttosto che con il fluorochinolone.
  5. I fluorochinoloni bloccano i recettori GABA e stimolano i recettori NMDA, che possono causare delirio e crisi.
  6. La FDA ha recentemente rilasciato un avvertimento in scatola che i fluorochinoloni possono causare una neuropatia periferica persistente e debilitante.
Più informazioni:
  • FDA Drug Safety Communication 7/26/2016
  • Doppia copertura dei gram negativi con un fluorochinolone? (PulmCrit)
Note
  1. Questo è successo più di cinque anni fa. Attualmente non ho conflitti di interesse e non ho accettato nulla da pharma per anni.

Crediti immagine: Immagine insetto da Wikipedia qui, immagine dinosauro qui.

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Josh è il creatore di PulmCrit.org. È professore associato di medicina polmonare e cura critica all’Università del Vermont.

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