Discussione

I nostri risultati confermano una prognosi migliorata per i bambini con AA acquisita trattati con immunosoppressione o trapianto di midollo osseo. I cambiamenti più importanti nel trattamento durante il periodo dello studio sono stati l’abbandono degli androgeni, l’introduzione della ciclosporina A nei regimi immunosoppressivi e il miglioramento del condizionamento e della profilassi della GVHD per il trapianto di midollo osseo. Altri fattori che potrebbero aver contribuito a migliorare la sopravvivenza includono la disponibilità di emoderivati di qualità superiore (in particolare impoveriti di leucociti), gli sviluppi nel trattamento e nella profilassi antimicrobica, i perfezionamenti nel filtraggio dell’aria nel fornire un ambiente protettivo per il trapianto di midollo osseo e l’uso di fattori di crescita sia durante il trattamento immunosoppressivo che durante il trapianto di midollo osseo.3911

Il trapianto di midollo osseo allogenico da un donatore compatibile è stato stabilito come un trattamento superiore ai regimi di trattamento immunosoppressivo non contenenti ciclosporina A11-13 per i giovani pazienti con AA grave. La maggior parte dei dati recenti che indicano un aumento della sopravvivenza dopo il trapianto di midollo osseo da donatore compatibile si riferisce al trattamento degli adulti. La migliore sopravvivenza dopo il trapianto di midollo osseo da donatore compatibile per l’AA è stata attribuita alla ridotta mortalità nei primi tre mesi dopo il trapianto, ottenuta grazie ai progressi nelle cure di supporto e nella profilassi della GVHD, compresa la ciclosporina A.14 Nel nostro studio, il miglior risultato per il trapianto di midollo osseo da donatore compatibile nel gruppo B è stato il risultato di una riduzione delle morti infettive.

I risultati per il trapianto di midollo osseo dopo il fallimento del trattamento immunosoppressivo sembravano essere molto migliori nel gruppo B – i pazienti del gruppo A che non rispondevano o recidivavano dopo il trattamento immunosoppressivo avevano una prognosi infausta, anche se era disponibile un donatore compatibile, mentre il successo del trapianto di midollo era possibile in cinque dei sei pazienti del gruppo B. Il rischio di fallimento dell’innesto, responsabile dei tre decessi legati al trapianto di midollo osseo da donatore non apparentato nel gruppo A, è stato ridotto da regimi preparatori più intensivi e da una migliore immunosoppressione,3 e l’esito migliore del trapianto di midollo osseo da donatore non apparentato, documentato anche da altri,10 è incoraggiante per il trattamento dei bambini che falliscono il trattamento immunosoppressivo.

La risposta al trattamento immunosoppressivo con la sola globulina antilinfocitaria è stata simile in entrambi i periodi di tempo, ma l’aggiunta di ciclosporina A nei pazienti del gruppo B è stata associata a una migliore risposta e sopravvivenza complessiva. Tuttavia, questo non era uno studio randomizzato e altri cambiamenti potrebbero aver prodotto questo beneficio. L’esito per tutti i pazienti che hanno ricevuto il trattamento immunosoppressivo nel gruppo B (compresi 11 dei 25 che non hanno ricevuto la ciclosporina A) si è avvicinato a quello dei pazienti che hanno ricevuto trapianti di midollo osseo (86%v 93% di sopravvivenza attuariale a otto anni). Rapporti precedenti hanno dimostrato che la ciclosporina A produce un aumento del 20-40% del tasso di risposta rispetto alla globulina antilinfocitaria da sola o in combinazione con gli androgeni,7 e un recente studio multicentrico sul trattamento immunosoppressivo con la combinazione di globulina antitimocitaria/ciclosporina A15 ha mostrato tassi di risposta simili a questo studio (88% nei bambini con AA moderata e grave). In quest’ultimo studio, nessun beneficio è stato ottenuto da un secondo ciclo di ATG, anche se questo è stato dato presto, entro un mese dal trattamento iniziale. La programmazione ottimale della globulina antilinfocitaria/antitimocitaria e della ciclosporina A rimane controversa. Le variazioni nei regimi riportati, così come le differenze nei criteri di risposta utilizzati rendono difficili i confronti diretti con i risultati di altri studi. In una revisione retrospettiva di 12 anni di 27 pazienti AA, Lawlor e colleghi8 hanno trovato una sopravvivenza attuariale simile per i pazienti che hanno ricevuto trapianti di midollo osseo e globulina antitimocita/ciclosporina A, portando alla proposta che il trattamento immunosoppressivo dovrebbe essere considerato come trattamento iniziale per tutti i pazienti, indipendentemente dalla disponibilità di un donatore fratello compatibile. La mortalità e la tossicità del trapianto di midollo osseo nel loro studio sono state elevate, probabilmente a causa delle differenze nella profilassi della GVHD e l’uso di donatori genitoriali HLA identici in due casi; inoltre, i bambini che hanno ricevuto il trapianto di midollo osseo erano significativamente più grandi di quelli che hanno ricevuto il trattamento immunosoppressivo, ed è prematuro raccomandare la sostituzione del trapianto di midollo osseo da donatore fratello compatibile con il trattamento immunosoppressivo per i bambini gravemente affetti.

Mentre il miglioramento del trattamento immunosoppressivo con globulina antilinfocitaria e ciclosporina A potrebbe aver ridotto il vantaggio di sopravvivenza offerto dal trapianto di midollo osseo da donatore compatibile, rimangono diversi importanti svantaggi del trattamento immunosoppressivo. Il recupero ematologico quando si utilizza il trattamento immunosoppressivo è più lento e/o meno completo rispetto al trapianto di midollo osseo da donatore compatibile, con un conseguente periodo più lungo di rischio di emorragie, infezioni e maggiore esposizione ai prodotti ematici. Nel nostro studio, la ricaduta si è verificata in circa un quarto dei pazienti, simile ad altri rapporti, anche se un’alta percentuale ha risposto ad un ulteriore trattamento immunosoppressivo, in particolare quando viene utilizzata la ciclosporina A.16 Le ricadute tardive sono comuni e sottolineano la necessità di periodi di follow-up adeguati quando si confrontano i risultati del trattamento.

Dopo un trattamento immunosoppressivo di successo negli adulti, c’è un rischio significativo di sviluppare secondi tumori e malattie ematologiche clonali tra cui mielodisplasia, leucemia mieloide acuta ed emoglobinuria parossistica notturna.16-18 Nessun disordine ematologico secondario è stato identificato nei nostri pazienti seguiti clinicamente con regolari conteggi del sangue ed esame del film ematico, anche se sono in corso valutazioni più complete. Sebbene vi sia una scarsità di dati per i bambini provenienti da altri studi, i disordini clonali e/o la mielodisplasia sembrano meno comuni dopo il trattamento immunosoppressivo, ma è stata riportata un’alta incidenza tra i bambini in Giappone che hanno ricevuto un trattamento immunosoppressivo che includeva la ciclosporina A combinata con fattori di crescita.19 In contrasto con il trattamento immunosoppressivo, il risultato a lungo termine dopo il trapianto di midollo osseo per AA è eccellente,1820 la ricostituzione ematologica è solitamente rapida e sostenuta, con ripresa anticipata di una normale qualità della vita. Il rischio di una seconda malignità dopo il trapianto di midollo osseo è in gran parte il risultato dell’uso dell’irradiazione, che è evitabile per i bambini che ricevono il trapianto di midollo osseo da donatore compatibile.13

Quindi, la migliore sopravvivenza per i bambini con AA è multifattoriale. I nostri risultati confermano che quando è disponibile un donatore compatibile, il trapianto di midollo osseo da donatore compatibile è altamente efficace e rimane il trattamento di scelta per l’AA grave nei bambini, e che i risultati del trattamento immunosoppressivo sono notevolmente migliorati, conferendo un buon esito alla maggior parte dei bambini trattati. Il trapianto di midollo osseo da donatore non imparentato sembra essere giustificato quando l’immunosoppressione ha fallito, ma è associato a un rischio più elevato e a un esito peggiore. Si attendono i risultati di studi prospettici multicentrici con un adeguato follow-up per determinare l’influenza indipendente dei fattori di crescita sulla prognosi dell’AA, e se il trattamento immunosoppressivo primario che include la ciclosporina A è sicuro ed efficace quanto un trapianto di midollo osseo da donatore compatibile.