Discussione

Rimegepant 75 mg compressa orale ed erenumab 70 mg e 140 mg iniezione sottocutanea hanno dimostrato efficacia in studi clinici randomizzati controllati separati per il trattamento acuto e preventivo dell’emicrania, rispettivamente.3,-,5 La risposta a erenumab in questi pazienti sembra tipica. Tuttavia, con storie di polifarmacia a lungo termine con farmaci acuti, entrambi i pazienti erano a rischio di fallimento del trattamento preventivo. Mentre l’inizio di erenumab ha ridotto i MMD, l’inizio del trattamento con rimegepant ha permesso al primo paziente di terminare 22 anni di trattamento acuto con un analgesico combinato contenente caffeina. Il secondo paziente ha eliminato l’uso quasi quotidiano di 2 farmaci iniettabili: un antinfiammatorio non steroideo IM e un antinausea IM. A lungo termine, la riduzione della frequenza degli attacchi e l’eliminazione dell’uso regolare e frequente di più farmaci acuti sono probabilmente di sostanziale importanza clinica per questi pazienti.

Il profilo di beneficio visto negli studi clinici e le esperienze con rimegepant ed erenumab tendono ad essere simili a quelli descritti qui e suggeriscono che entrambi i composti avranno un ruolo significativo nell’armamentario emicranico. I benefici del loro uso concomitante possono comportare effetti additivi e possono essere generalizzabili ad altre combinazioni di agenti anti-CGRP con obiettivi molecolari distinti. Poiché si tratta di una piccola serie di casi, questo studio fornisce la prova di classe IV che la combinazione rimegepant con erenumab può fornire un trattamento efficace e sicuro dei pazienti con una storia di emicrania refrattaria.

Perché entrambi questi agenti antimigranina bersaglio del recettore CGRP, non è noto quale meccanismo (s) alla base dei benefici del trattamento acuto e preventivo visto durante il trattamento concomitante. È improbabile che le differenze di affinità siano un fattore, perché entrambe le molecole mostrano un’alta affinità simile (20-30 pmol/L) per il recettore umano CGRP.6,7 Al contrario, date le dimensioni fisiche disparate di questi 2 agenti, è ipotizzabile che i benefici terapeutici della co-somministrazione possano coinvolgere l’antagonismo funzionale di un pool di recettori CGRP che sono più facilmente disponibili al rimegepant 280× più piccolo (0,53 kDa) che all’antagonista biologico erenumab (≈150 kDa). Per esempio, i recettori CGRP legati alla membrana sono noti per internalizzare in endosomi dopo la stimolazione agonista CGRP.8,9 Studi meccanicistici in saggi di comportamento cellulare e animale hanno dimostrato che questi recettori CGRP internalizzato può continuare a guidare attivamente CGRP-mediata segnali di dolore.10 Dato che l’antagonista peptidico troncato CGRP (8-37), coniugato al colesterolo per il targeting specifico dell’endosoma, può sopprimere la segnalazione endosomiale mediata da CGRP e inibire sia i segnali cellulari che le risposte al dolore negli animali,10 è possibile che una capacità differenziale per le piccole molecole rispetto ai mAb di entrare nelle cellule e coinvolgere i recettori endosomiali CGRP possa essere un fattore. La lipofilia (logD 2.08) e la permeabilità di membrana intrinseca di rimegepant6 fornirebbe un potenziale pronto accesso ai recettori CGRP legati all’endosoma, indipendentemente dal fatto che il neuropeptide CGRP sia presente o assente. Al contrario, né recettore-targeted né ligando-targeted CGRP mAbs sono localizzati con recettori CGRP internalizzati in presenza di CGRP.9 Questo può presentare una situazione durante gli attacchi di emicrania (quando i livelli di CGRP sono più elevati11) in cui i 2 agenti hanno accesso differenziale a un endosoma-bound CGRP-mediata via di segnalazione del dolore e rimegepant potrebbe fornire ulteriori benefici alla terapia mAb in corso.

Prova supplementare di azione intracellulare differenziale viene da studi di antagonismo funzionale di CGRP-mediata segnalazione tramite adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Nonostante la loro affinità di legame comparabile per il recettore umano CGRP, erenumab è 16 volte meno potente di rimegepant nell’antagonismo della segnalazione cAMP in saggi su cellule intere.6,7 Di conseguenza, un beneficio additivo della terapia combinata può derivare da una maggiore inibizione delle cascate di segnalazione cAMP intracellulari mediate da CGRP.

In alternativa, le azioni terapeutiche osservate possono essere correlate alla cinetica del recettore differenziale delle piccole molecole CGRP e dei mAb CGRP. Rimegepant ha dimostrato la capacità di mantenere l’antagonismo del recettore CGRP in vivo nei primati anche quando ripetutamente sfidato da bolo IV CGRP consegna,6 mentre la capacità di CGRP mAbs per resistere spostamento da ripetute ondate di rilascio CGRP è sconosciuto. Possono essere coinvolte anche le differenze nel turnover del recettore CGRP o l’internalizzazione del recettore CGRP in presenza di legami tra piccole molecole e grandi anticorpi.8,9

Perché il rimegepant ha un’affinità 65× superiore per il recettore CGRP umano rispetto al recettore amilina-1 (CTR/RAMP1), il potenziale coinvolgimento del recettore amilina-1 può sembrare meno probabile, perché qualsiasi impegno sarebbe molto minore rispetto all’inibizione del recettore CGRP. Tuttavia, questo è un potenziale punto di differenza tra le 2 molecole; erenumab è segnalato per non inibire l’amilina-1,7 anche se un legame causale definitivo tra inibizione del recettore amilina-1 ed emicrania deve ancora emergere.

Saranno necessari ulteriori studi per determinare se queste o altre differenze siano i fattori principali dell’efficacia della terapia combinata con rimegepant ed erenumab.

Questa è la prima relazione clinica che descrive l’uso concomitante di terapie anti-CGRP per il trattamento acuto e preventivo in pazienti con emicrania. Mentre gli anticorpi antagonisti del CGRP hanno dimostrato efficacia nel ridurre la frequenza degli attacchi, la maggior parte degli individui che rispondono sperimentano attacchi di rottura e continuano a richiedere un trattamento acuto. Rimegepant 75 mg compressa orale sembra offrire utilità come trattamento acuto per gli attacchi di emicrania che si verificano durante il trattamento preventivo con gli anticorpi antagonisti CGRP. I potenziali meccanismi alla base di questi benefici rimangono sconosciuti. Questa domanda e altre dovrebbero essere esplorate nella ricerca futura.

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