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l’asistolia, identificata come una linea piatta in tutte le derivazioni ECG, è un ritmo non scioccante che è associato ad un’alta mortalità. I pazienti con malattia coronarica che subiscono un’occlusione improvvisa possono progredire verso l’asistolia attraverso una sequenza di eventi iniziati all’inizio dell’occlusione: ischemia locale, tachicardia ventricolare (VT), fibrillazione ventricolare (VF), ischemia globale e asistolia. La defibrillazione ha la massima efficacia quando viene applicata durante la VF, ben prima dell’asistolia. La prognosi è scarsa per i pazienti che soffrono di arresto cardiaco fuori dall’ospedale (OHCA) e che si trovano in asistolia. Un’analisi del registro svedese OHCA ha dimostrato che i pazienti che sono stati trovati in un ritmo non defibrillabile avevano un tasso medio di sopravvivenza a un mese dell’1,3% (8).

Diversi studi retrospettivi hanno analizzato l’incidenza delle aritmie letali in OHCA e hanno trovato che l’incidenza dell’arresto con VT/VF come primo ritmo registrato è diminuita costantemente mentre l’incidenza dell’arresto non VF, compresa l’asistolia, è aumentata notevolmente (10, 13). Il declino dell’arresto VF potrebbe essere il risultato di una ridotta incidenza di VT/VF come causa di OHCA, probabilmente a causa di un maggiore uso di defibrillatori cardioverter impiantabili e di β-bloccanti. È interessante notare che l’incidenza dell’asistolia come primo ritmo registrato è aumentata sostanzialmente dal 1992 al 2002 a Milwaukee, WI, con un aumento che ha compensato il calo degli arresti per VT/VF. Nel complesso, l’incidenza totale di OHCA è rimasta costante nel periodo di questo studio (13). Gli aumenti osservati negli OHCA non-VF negli Stati Uniti e in Europa hanno portato a ipotizzare che la VF negli OHCA si stia rapidamente deteriorando in un altro ritmo, principalmente l’asistolia (10). C’è un’ulteriore speculazione che i β-bloccanti potrebbero essere il colpevole nel deterioramento accelerato della VF in asistolia (10).

In questo numero dell’American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, Garg e colleghi (6a) presentano i risultati delle indagini sui fattori che influenzano la degenerazione della funzione elettrica in asistolia durante l’ischemia globale. Hanno ipotizzato che sia la frequenza cardiaca rapida che la stimolazione β-adrenergica accelerano il fallimento elettrico. Hanno studiato cuori di coniglio isolati in cui la contrazione era stata arrestata farmacologicamente. I cuori sono stati stimolati a lunghezze di ciclo di 300 o 200 ms e sono stati esposti o meno a 30 nM dell’isoproterenolo, agonista β-adrenergico. L’ischemia globale senza flusso è stato avviato, e la conseguente progressione del fallimento elettrico è stato monitorato con la mappatura ottica. Hanno scoperto che una rapida frequenza cardiaca e l’attivazione β-adrenergica hanno accelerato sinergicamente lo sviluppo della perdita regionale di eccitabilità, che era strettamente correlata con l’inizio della VF e, infine, la perdita completa di eccitabilità (asistolia).

Anche se misurato durante l’ischemia globale, i dati sulla frequenza di attivazione di Garg et al. possono fornire nuove informazioni sulle osservazioni cliniche che la frequenza cardiaca basale elevata è associata a maggiori fattori di rischio cardiovascolare (2, 5, 12), compreso l’infarto miocardico improvviso (7) e VF (1). Questi dati supportano gli sforzi clinici per mantenere frequenze cardiache più basse nei pazienti con malattia coronarica. È ragionevole ipotizzare che l’ischemia locale acuta nel contesto di alta frequenza cardiaca e aumento dell’attività β-adrenergica sarebbe correlato con un aumento del rischio di VF e possibilmente una rapida progressione all’asistolia. Così, durante un evento coronarico, la ridotta frequenza cardiaca basale può allungare il tempo di asistolia, aumentando così la probabilità di osservare un ritmo defibrillabile in OHCA. I β-bloccanti possono allungare ulteriormente il tempo all’asistolia; tuttavia, questo punto potrebbe essere discusso (10).

In precedenti studi sugli animali, il rallentamento della frequenza sinusale e il blocco dell’attività β-adrenergica hanno ritardato il tempo di insorgenza della VF durante gli eventi ischemici, presumibilmente preservando lo stato energetico miocardico (21). Gli studi di Vaillant e colleghi (21) hanno misurato il tempo alla VF dopo un’ischemia miocardica acuta nei maiali. Dall’inizio dell’ischemia, il tempo alla VF è stato prolungato quando è stato somministrato un inibitore della corrente del pacemaker (IKf) (ivabradina) per ridurre la frequenza cardiaca. Quando è stato somministrato un β-bloccante (propranololo), il tempo di VF è stato anche prolungato, ma non così tanto come quello con inibizione IKf. I risultati isoproterenolo di Garg et al. corroborare questi risultati precedenti. Fosfocreatina-to-ATP rapporti misurati da Vaillant et al. (21) all’inizio della VF erano anche più alti durante l’inibizione IKf, indicando una migliore conservazione delle riserve di energia miocardica. Nella clinica, la riduzione della frequenza cardiaca in pazienti con angina pectoris aumenta il tempo di depressione del segmento ST e prolunga l’inizio dei sintomi di angina (15, 20). Questi effetti benefici sono attribuiti al miglioramento dello stato energetico miocardico, comprese le riduzioni del consumo di ossigeno miocardico e una migliore perfusione coronarica secondaria a un intervallo diastolico più lungo (2).

Garg e colleghi forniscono diverse interpretazioni stimolanti dei loro dati di mappatura ottica. Durante l’ischemia, la diminuzione dell’eccitabilità, il blocco della conduzione e l’asistolia sono tipicamente attribuiti all’elevato potassio extracellulare che depolarizza il potenziale di membrana a riposo, inattivando così i canali del sodio (3, 18). Tuttavia, Garg e colleghi argomentano contro questo meccanismo, suggerendo che la depressione elettrica migliorata che hanno osservato è stata causata da un aumento del carico di calcio, non l’accumulo di potassio extracellulare. Suggeriscono inoltre che l’inizio della VF nei loro esperimenti non era dovuto a postdepolarizzazioni precoci o ritardate, che di solito sono attribuite all’alterata omeostasi del calcio intracellulare (16) e sono tipicamente invocate per spiegare l’aritmogenesi durante la stimolazione β-adrenergica nel miocardio non ischemico (11). Invece, essi spiegano che lo sviluppo di un modello spazialmente eterogeneo mosaico di depressione elettrica era il meccanismo di VF. Un tale modello dovrebbe promuovere il blocco unidirezionale e il rientro. Come gli autori ipotizzano, la rete di Purkinje potrebbe svolgere un ruolo importante nell’avviare la VF osservata. I conigli, la specie utilizzata in questo studio, sono simili ai cani e agli esseri umani in quanto la rete del Purkinje è principalmente subendocardica, rendendo quasi impossibile associare definitivamente i fronti di attivazione mappati epicardicamente con attivazioni endocardiche del Purkinje. Tuttavia, una serie di studi (4, 9) hanno indicato che la rete di Purkinje è attiva durante la VF di lunga durata, in cui il cuore è globalmente ischemico ed è probabilmente importante nel mantenere l’attivazione della VF attraverso una varietà di meccanismi focali e rientranti. Meccanismi simili potrebbero benissimo essere in gioco nell’inizio della VF durante l’ischemia globale.

Un vantaggio della mappatura ottica negli studi di Garg et al. era che l’eterogeneità della durata del potenziale d’azione potrebbe essere analizzata. Questo ha rivelato differenze nel corso del tempo di accorciamento della durata del potenziale d’azione tra i ventricoli destro e sinistro, con accorciamento più veloce che si verifica nel ventricolo sinistro per tre delle quattro combinazioni di frequenza cardiaca e somministrazione di isoproterenolo. Questo risultato implica un accorciamento della lunghezza del percorso di rientro così come una maggiore dispersione della ripolarizzazione, entrambi i quali sono importanti meccanismi VF. Un limite importante degli studi di mappatura ottica è stato il requisito di disaccoppiamento elettromeccanico per ridurre gli artefatti di movimento nei potenziali d’azione ottici. Interpretazione dei dati quando cross-bridge ciclismo è inibito deve essere fatto con cautela perché actomiosina ATPasi comprendono il 75% del consumo totale di energia miocardica (23). Il restante consumo di energia è attribuito alle ATPasi Ca2+ (15%) e alla Na+/K+ ATPasi (9%) (17). È probabile che l’uso di ATP durante le condizioni non ischemiche e ischemiche negli studi di Garg et al. era solo il 24% di quello che potrebbe essere in un cuore funzionante in vivo. Come tale, è probabile che il corso del tempo degli eventi elettrici potrebbe essere significativamente più breve in vivo. Questa limitazione è particolarmente importante se la conservazione dell’energia è un meccanismo attraverso il quale la frequenza cardiaca inferiore e l’assenza di stimolazione β-adrenergica proteggere contro l’insorgenza di VF. L’inibizione dell’actomiosina ATPasi ha un grande effetto sui processi fisiologici che sono modulati dall’equilibrio della produzione e dell’uso di energia, come durante gli aumenti del lavoro cardiaco e durante l’ischemia (22). Vale anche la pena notare che nei loro esperimenti, Garg et al. hanno stimolato i cuori in ischemia globale a frequenze cardiache normali fino a quando la VF si è verificata spontaneamente. Mentre questo è un modo ragionevole per valutare gli effetti del tasso di attivazione sulla degenerazione della funzione elettrica, non è in parallelo la progressione tipica di OHCA, che si pensa di iniziare come un evento di ischemia locale acuta e progresso come indicato nel paragrafo introduttivo. Futuri studi di mappatura ottica dell’ischemia locale in cuori completamente contratti potrebbero fornire una visione più profonda dell’inizio della VF e della progressione del fallimento elettrico.

Alla luce dei dati clinici che indicano una maggiore incidenza di asistolia come primo ritmo registrato in OHCA (13), c’è un chiaro bisogno di capire i meccanismi fisiologici dell’asistolia. Garg e colleghi hanno fornito nuove importanti intuizioni dimostrando che la frequenza cardiaca rapida e la stimolazione β-adrenergica accelerano la depressione elettrica eterogenea e accelerano il ritmo dell’asistolia. Rimangono molte domande, molte delle quali sono legate al ruolo dell’attività β-adrenergica. Quando è il momento migliore per somministrare epinefrina esogena durante l’arresto cardiaco (6, 19)? I β-bloccanti prolungano il mantenimento di adeguati livelli di riserva metabolica durante l’ischemia per mantenere la VF riducendo anche la soglia di defibrillazione? I β-bloccanti potrebbero alterare i meccanismi che mantengono la VF durante l’ischemia e accorciare il tempo di asistolia (10) o aumentare la soglia di defibrillazione (14)? Le risposte a queste domande, e a molte altre, avranno probabilmente un impatto significativo sul miglioramento della terapia per l’OHCA.