La patologia dell’AR è caratterizzata dall’infiltrazione di diverse cellule infiammatorie sia nel pannicolo che nel liquido articolare e dalla successiva distruzione dei tessuti. Le chemochine, così come altri mediatori infiammatori, giocano un ruolo chiave nella patogenesi dell’AR, e la produzione coordinata di chemochine e citochine proinfiammatorie è importante nell’orchestrazione delle risposte infiammatorie osservate nei pazienti con AR. Lo squilibrio tra le attività delle citochine pro e anti-infiammatorie favorisce l’induzione dell’autoimmunità, l’infiammazione cronica e quindi il danno articolare. I monociti che sono attratti dall’articolazione dell’AR si differenziano in macrofagi e si attivano. Questi macrofagi giocano un ruolo fondamentale nell’AR perché sono numerosi nella membrana sinoviale infiammata e nella giunzione cartilagine-pannicolo. Attivano le molecole MHC di classe II (Major Histocompatibility Complex Class-II) e secernono citochine proinfiammatorie o regolatrici e fattori di crescita come IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, TNF-Alpha (Tumor Necrosis Factor), GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor), chemochine e chemoattrattanti (es. IL-8, MIP1 e MCP1), metalloproteinasi e neopterina. Il TNF regola l’espressione di IL-1Beta, che è importante per l’induzione della produzione di prostanoidi e MMP (Matrix Metalloproteinases) da parte dei fibroblasti sinoviali e dei condrociti. Le interazioni cellulari mediate da TNF e IL-1, citochine che sono prodotte principalmente dai macrofagi attivati, sono fattori prominenti che portano al danno cartilagineo nell’AR. Il TNF aumenta l’espressione delle molecole di adesione sulle cellule endoteliali, che reclutano più cellule nell’articolazione. MCP1 e IL-8 sono anche secreti dai macrofagi e attirano più cellule nell’articolazione. IL-1 e TNF inducono i fibroblasti sinoviali ad esprimere IL-6, chemochine (IL-8), GM-CSF e MMPs, che contribuiscono alla distruzione della cartilagine e delle ossa. Il TNF contribuisce all’attivazione e alla differenziazione degli osteoclasti. Inoltre, IL-1 media la degradazione della cartilagine direttamente inducendo l’espressione delle MMP da parte dei condrociti. Tuttavia, queste cellule del sistema immunitario innato possiedono ampie capacità proinfiammatorie, distruttive e di rimodellamento, e contribuiscono notevolmente all’infiammazione e alla distruzione articolare sia nella fase acuta che cronica dell’AR. Inoltre, queste chemochine prodotte dalle cellule stromali della RA stimolano anche la migrazione dei monociti. Anche altre citochine come le chemochine indotte da IFN-Gamma (Interferone-Gamma) contribuiscono alle caratteristiche morfologiche e cliniche documentate dell’AR. Le cellule B autoattive possono essere guidate dalle cellule T per produrre autoanticorpi IgG che possono essere direttamente coinvolti nel danno articolare, e le cellule B sono note per essere critiche nell’attivazione delle cellule T CD4+. Poiché le cellule B sembrano giocare un ruolo importante nel processo dell’AR, è opportuno considerare come gli effetti mediati dalle cellule B possano essere ridotti o prevenuti nei pazienti con questa malattia. La loro presenza e persistenza implica che cloni di cellule B autoreattive sopravvivono e proliferano nei pazienti con RA sotto una stimolazione continua. Essendo molto più che semplici produttori di autoanticorpi, le cellule B sono in grado di secernere molte citochine importanti e di presentare efficacemente gli antigeni ai linfociti T nell’ambiente sinoviale.

L’eziologia dell’AR coinvolge anche la presentazione anormale di antigeni self (s) da parte delle APC (cellule presentanti l’antigene) e l’attivazione di cellule T autoreattive. I linfociti T giocano un ruolo centrale nel processo della malattia. La membrana sinoviale reumatoide è ricca di MHC Classe-II, APCs, e cellule T CD4+. Tuttavia, non è chiaro se l’attivazione delle cellule T avviene prima dell’ingresso nel tessuto, durante la migrazione transendoteliale, o nella sinovia. Le APC richiedono segnali dalle cellule T attivate per la loro differenziazione e maturazione; questo permette successivamente alle APC di attivare le cellule T appena arrivate in modo specifico o aspecifico nell’infiammazione locale. Le cellule T attivate promuovono la progressione della malattia inducendo la secrezione di citochine pro-infiammatorie (in particolare, TNF-Alpha) dai macrofagi e dalle cellule sinoviali in modo dipendente dal contatto. Diverse molecole costimolatorie sono coinvolte durante le interazioni tra APC e cellule, tra cui CD28/CD80-86 e CD40-CD40L. Alcune di queste molecole sono critiche nell’avvio della risposta immunitaria (CD28/CD80/86), mentre CD40-CD40L è necessario per l’amplificazione della risposta infiammatoria. Le prime indicazioni dell’AR sono il gonfiore e il dolore delle articolazioni interfalangee e metacarpofalangee prossimali. Più tardi, le articolazioni più grandi vengono colpite, specialmente quelle del ginocchio, del gomito e della caviglia. Un gran numero di leucociti attivati infiltrano la membrana sinoviale, causando iperplasia e infiammazione, che nella maggior parte dei casi portano alla progressiva distruzione della cartilagine e dell’osso. Poiché l’AR è una malattia autoimmune sistemica, altre parti/organi del corpo possono essere colpite in una fase successiva. Un esempio di questo è la formazione di noduli reumatoidi. Il picco di insorgenza si verifica tipicamente nella quarta e quinta decade di vita. Come molte malattie autoimmuni, l’AR si verifica più frequentemente nelle donne che negli uomini (rapporto 3:1), suggerendo un ruolo degli ormoni sessuali. La tiroide o altri ormoni neuroendocrini possono anche influenzare l’AR, almeno in parte attraverso azioni sui macrofagi. C’è anche l’evidenza che i fattori ambientali, come gli agenti infettivi, i contraccettivi orali e il fumo, possono giocare un ruolo. Anche se i meccanismi che contribuiscono alla patogenesi dell’AR sono sconosciuti, una predisposizione genetica è stata identificata in alcuni gruppi etnici. Questa predisposizione genetica, così come l’attivazione e la maturazione di affinità delle cellule T autoreattive e delle cellule B presenti nell’articolazione, indica un ruolo dell’immunità adattativa nella patogenesi dell’AR.