ABSTRACT: Negli ultimi due decenni è stato osservato un aumento costante della frequenza delle infezioni fungine invasive, in particolare nei pazienti immunosoppressi. Nei riceventi di trapianti di midollo osseo, Candida albicans e Aspergillus fumigatus rimangono i patogeni principali. In molti centri, tuttavia, le specie di Candida diverse da C albicans ora predominano, e molti casi di aspergillosi sono dovuti a specie diverse da A fumigatus. Inoltre, patogeni fungini finora non riconosciuti e/o non comuni stanno cominciando ad emergere, tra cui Blastoschizomyces capitatus, Fusarium species, Malassezia furfur e Trichosporon beigelii. Questi patogeni fungini opportunistici sono associati a varie sindromi cliniche localizzate e disseminate, e a una sostanziale morbilità e mortalità. Queste micosi consolidate e invasive, in particolare nei destinatari di trapianto di midollo osseo, sono al centro di questa discussione.

La frequenza delle infezioni fungine invasive continua ad aumentare, sia nella popolazione generale che nei pazienti immunosoppressi (trapiantati di midollo osseo, pazienti con grave e prolungata neutropenia). Diversi fattori sono responsabili di questo aumento delle infezioni fungine, compreso il numero crescente di pazienti con difese dell’ospite compromesse a causa di malattie sottostanti e/o terapia immunosoppressiva. L’incapacità todiagnose molte infezioni fungine invasive in modo tempestivo continua ad essere un problema significativo, e migliori metodi diagnostici sono necessari per consentire la diagnosi precoce di infezione. Nonostante la disponibilità di diversi nuovi antimicotici, la terapia rimane subottimale, e molto lavoro resta da fare nel definire i ruoli delle modalità stabilite e nuove per il trattamento e la prevenzione delle infezioni.

Fattori di rischio e frequenza delle infezioni

Diversi fattori di rischio rappresentano l’aumento della frequenza delle infezioni fungine invasive (Tabella 1). Inoltre, più fattori di rischio possono essere presenti nello stesso paziente, il che aumenta ulteriormente il rischio. Il fattore di rischio più importante per lo sviluppo di infezioni fungine, in particolare nei pazienti con tumori ematologici (con o senza BMT), è la neutropenia grave e prolungata. Chronicgraft-vs-host disease, terapia immunosoppressiva, corsi multipli di terapia antibiotica ad ampio spettro, la presenza di cateteri di accesso vascolare, nutrizione parenterale, colonizzazione in più siti e soggiorno prolungato in un’unità di terapia intensiva sono tutti associati ad una maggiore frequenza di infezione fungina invasiva. Infine, l’esposizione ambientale (cantieri ospedalieri, sistemi di raffreddamento/riscaldamento contaminati) può anche essere un fattore contribuente significativo. Le strategie di prevenzione, quindi, includono l’uso di stanze dotate di filtri HEPA (High-Efficiency Particulate Air) per ridurre il rischio di esposizione ambientale.

I dati del sistema National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) hanno documentato meglio l’epidemiologia mutevole delle infezioni nosocomiali negli ospedali statunitensi. Questi dati dimostrano che il tasso di infezioni fungine nosocomiali varia da 2,0 a 3,8 infezioni per 1.000 dimissioni ospedaliere dal 1980 al 1990, con la percentuale di infezioni fungine del flusso sanguigno tra tutte le infezioni del flusso sanguigno nosocomiale in aumento dal 5,4% al 9,9%.

Gli aumenti più marcati si sono verificati nei servizi chirurgici (124%) e medici (73%), e il tasso di candidemia nosocomiale è aumentato di circa 500% nei grandi ospedali di insegnamento, e da 219% e 370% in piccoli ospedali di insegnamento e grandi ospedali non di insegnamento, rispettivamente. È di interesse tonote che la sorveglianza ed il controllo recentemente segnalati dei dati di importanza epidemiologica dei patogeni (SCOPE) da 49 ospedali degli Stati Uniti indicano che le infezioni del flusso sanguigno di Candida erano quasi come comune nell’ospedale generale verso (43%) come nell’unità di cura intensiva (ICU) (57%). In questa indagine, le specie di Candida erano il quarto patogeno più comune del flusso sanguigno, rappresentando il 7,6% delle infezioni, con tali infezioni associate a un tasso di mortalità grezzo del 40%.

Spettro di infezione

L’infezione da lievito più comune nel contesto BMT (e in altri pazienti neutropenici) è la candidosi. Prima dell’uso della profilassi con fluconazolo, l’incidenza dell’infezione candida invasiva era tra il 10% e il 20%, e la specie più comune era C albicans. Questo è diminuito sostanzialmente sincefluconazole (Diflucan), e più recentemente itraconazolo (Sporanox), è stato usato per la profilassi. Molti studi hanno documentato l’epidemiologia mutevole delle infezioni da Candida con tassi di isolamento in diminuzione per C albicans, e tassi di isolamento in aumento per altre specie di Candida.

In uno studio di 491 episodi di candidosi ematogena dell’University ofTexas M. D. Anderson Cancer Center, il 42% dei casi era causato da C albicans, 18% da C tropicalis, 17% da C parapsilosis, 11% da C glabrata, e il resto da altre specie di Candida. L’ampio uso del fluconazolo sembrava giocare un ruolo importante in questo cambiamento osservato. Tuttavia, un’indagine più recente dalla stessa istituzione della distribuzione delle specie di Candida in pazienti pediatrici con candidemia ha rivelato lo stesso modello (Tabella 2). Questi pazienti non ricevono la profilassi con fluconazolo, sono alloggiati in un’unità separata e sono curati da personale dedicato all’unità pediatrica. Mentre antifungini profilassiparticolarmente con fluconazolo e trasmissione nosocomiale hanno contribuito a cambiareepidemiologia di infezione, questi dati sottolineano che altri fattori possono anche essere coinvolti.

Similmente, anche se A fumigatus è stata la principale specie di Aspergillus, Aterreus e altre specie di Aspergillus sembrano essere in aumento in frequenza.Altre muffe meno comuni, tra cui Fusarium specie, il Zygomycetes, Bipolarisand altri funghi dematiaceous, e il lievito Trichosporon beigelii sono beingencountered con frequenza crescente. Le micosi endemiche (istoplasmosi, blastomicosi, criptococcosi, coccidioidosi, ecc.) si vedono sporadicamente in pazienti immunocompromessi.

Caratteristiche dell’infezione da Candida

Lo spettro clinico della candidosi consiste in infezioni locali e sistemiche. Le infezioni locali includono la candidosi mucocutanea (mughetto, rettalcandidiasi), l’esofagite, l’epiglottite e l’infezione del tratto urinario. Tra le infezioni sistemiche, il problema principale affrontato nel contesto del BMT è la disseminazione acuta (ematogena). Candidiasisis sistemico cronico (hepatosplenic) ora raramente osservato in molte istituzioni con l’uso diffuso offluconazolo nella profilassi e trattamento.

È chiaro ora che ciò che una volta è stato considerato come transitoria o benigni candidemiaie, cultura positiva per Candida ma nessuna indicazione clinica di infezione (temperatura normale, e la stabilità clinica senza lesioni cutanee o altri distanti o Candida in altri siti) dovrebbe essere considerato come né transitorio né benigni. Il potenziale di diffusione dell’infezione nei pazienti neutropenici in questi casi è molto alto, con una mortalità attribuibile del 35% al 40%; molti pazienti che sono stati etichettati con candidemia transitoria/benigna sono tornati dopo la dimissione con infezioni a distanza come la malattia epatica o splenica, l’endoftalmite e l’osteomielite. I pazienti con candidemia spesso richiedono la rimozione del catetere, e tutti richiedono una terapia antifungina.

I ricercatori del M. D. Anderson Cancer Center hanno distinto tra la candidosi ematogena acuta e la sindrome della candidosi sistemica cronica sulla base dei risultati istopatologici. Il tratto intestinale è il centro di diffusione più probabile nella candidosi ematogena acuta, e gli organi coinvolti sono solo reni, fegato, milza, pancreas, occhi, pelle e muscoli scheletrici. Gli studi istopatologici hanno dimostrato che la formazione di macroascessi o microascessi è caratteristica della candidosi ematogena nei pazienti neutropenici. Le emocolture sono positive in circa il 50% dei pazienti; la diagnosi specifica può essere fatta in alcuni casi sulla base della biopsia.

Al contrario, gli studi istopatologici delle lesioni epatiche e spleniche nella candidosi sistemica cronica hanno rivelato che la reazione dell’ospite è la formazione di granulomi, piuttosto che la formazione di ascessi. Anche se la malattia può essere acquisita durante la neutropenia nei casi di candidosi sistemica cronica, le sue manifestazioni, compresa la febbre, la fosfatasi alcalina elevata e i risultati radiografici, sono molto più pronunciati una volta che il recupero dalla neutropenia è avvenuto. Come suggerito in precedenza, la candidosi sistemica cronica può ora essere principalmente di importanza storica; nei casi in cui si verifica, la capacità di fornire un trattamento a lungo termine dopo la risoluzione della neutropenia è associata ad alti tassi di risposta.

Uno dei problemi primari nella gestione delle infezioni da Candida in pazienti neutropenici è quello che è stato definito il paradosso diagnostico, che circa il 50% dei pazienti con candidiasi disseminata non hanno colture positive del sangue, mentre le colture positive da siti anche multipli (ad esempio, espettorato, feci, urine) possono non riflettere accuratamente l’invasione dei tessuti o rappresentare malattia sistemica. L’imaging radiografico è utile, ma i risultati positivi di solito si verificano solo quando la malattia è diventata molto avanzata. Sono necessarie migliori tecniche diagnostiche per migliorare la diagnosi precoce della candidosi.

Caratteristiche dell’infezione da aspergillo

L’aumentata frequenza dell’aspergillosi è probabilmente associata a un aumento del numero di pazienti immunosoppressi, al crescente riconoscimento della malattia nei pazienti con AIDS e all’uso più aggressivo della terapia antineoplastica progettata per produrre il massimo effetto antitumorale. Nell’ambito dei trapianti, l’aumento è in parte associato all’ampliamento delle indicazioni per il trapianto. Le frequenze di aspergillosi differiscono tra le istituzioni; al M.D. Anderson Cancer Center, l’incidenza di aspergillosi tra i pazienti BMT è approssimativamente dal 10% al 15% all’anno.

L’infezione localizzata include infezione cutanea primaria, sinusite, tracheobronchite e aspergilloma. Le infezioni invasive includono l’aspergillosi polmonare, l’aspergillosi sino-orbitale e l’infezione disseminata, compresa l’aspergillosi cerebrale. L’infezione locale è caratterizzata da una progressione dal dolore locale all’eritema e alla formazione di escara nera; l’istologia mostra l’invasione dei vasi sanguigni locali che portano alla necrosi avascolare (infarto). Il trattamento con debridement chirurgico e terapia antimicotica può portare a tassi di risposta migliori di quelli osservati per altre forme di aspergillosi.

I seni paranasali sono un focus primario di Aspergillus, e un frequente siteof infezione in pazienti con neutropenia prolungata. I pazienti che sviluppano l’aspergillosi disseminata mostrano frequentemente un focus nei seni. Localinvasion può causare febbre, epistassi, scarico nasale e dolore al seno e può risultare in una malattia orbitale, cerebrale, polmonare o disseminata. Le radiografie piane sono relativamente insensibili nel rilevare l’infezione. La tomografia computerizzata (TC) mostra opacizzazione, raccolta di fluidi e, nell’infezione più avanzata, erosione ossea.

L’aspergillosi polmonare invasiva è l’entità della malattia più frequentemente incontrata nei pazienti BMT. Le manifestazioni cliniche di tale infezione includono febbre, dispnea e tachipnea e dolore toracico, che può essere pleuritico; emottisi e ipossiemia sono occasionalmente osservati, e uno sfregamento pleurico può essere presente. Anche se i risultati radiografici sono minimi durante l’infezione precoce, una varietà di risultati su radiografie regolari e scansioni CT sono caratteristici di infezione. Questi risultati includono lesioni cuneiformi a base pleurica, nodulardensities, segno dell’alone e lesioni cavitarie con un segno di mezzaluna d’aria, e infiltrati diffusibilaterali; il versamento pleurico è raro ma può essere emorragico whenpresent. Le emocolture in pazienti con aspergillosi invasiva sono quasi invariabilmente negative; nel nostro istituto, meno dell’1% al 2% dei pazienti con aspergillosi disseminata danno emocolture positive, rispetto a circa il 60% al 70% dei pazienti con infezione da Fusarium disseminata. Thereason per questa variabilità è poco compreso.

Patogeni fungini emergenti

Trichosporon beigelii causa malattia localizzata e diffusa più comunemente in pazienti con leucemia e neutropenia prolungata. Lo spettro di infezione è simile a quello visto con le specie di Candida, e il tasso di mortalità attribuibile è circa il 60% al 70%. La terapia per la tricosporosi è subottimale dal momento che i polieni mancano di attività coerente contro questi farmaci antifungini organisms.Azole sembrano avere una migliore attività.

Blastoschizomyces capitatus (ex Trichosporon capitatum o Geotrichumcapitatum) è un’altra forma di lievito che è stata riconosciuta come causa di malattia dissociata in pazienti neutropenici.

Tra le muffe, le specie Fusarium sono emerse come importanti patogeni in pazienti neutropenici e destinatari di BMT con GVHD cronica. Fusarium solani è la specie più comune e spesso causa la malattia invasiva che coinvolge più siti come i seni paranasali, polmoni, pelle e tessuti molli, muscoli, ossa, reni, fegato, milza e il sistema nervoso centrale. Le manifestazioni sono spesso indistinguibili dall’aspergillosi, con l’eccezione di una frequenza molto più alta di lesioni cutanee e colture ematiche positive (75%) con fusariosi. L’inversione del deficit immunologico iniziale (neutropenia, ecc.) migliora le possibilità di recupero.

Sommario

L’incidenza dell’infezione fungina invasiva continua ad aumentare e ha un effetto enorme sulla sopravvivenza globale dei pazienti neutropenici e di altri pazienti immunocompromessi. I metodi per la diagnosi precoce, prima che si verifichi la malattia invasiva e/o la diffusione, sono vitali perché la risposta alle attuali modalità terapeutiche è subottimale. L’emergere di nuovi e più persistenti patogeni fungini è un problema significativo. Lo sviluppo di nuovi agenti antifungini (azoli più recenti, echinocandine) e nuove formulazioni di agenti standard (formulazioni lipidiche di amfotericina B e nistatina; itraconazolo per via endovenosa) stanno dando ai medici nuove opzioni, ma molto lavoro deve ancora essere fatto nella valutazione di questi agenti e nello stabilire il loro ruolo nella gestione complessiva delle infezioni fungine. La prevenzione delle infezioni e le modalità per invertire il deficit immunologico sottostante (s) o migliorare la risposta immunitaria, hanno bisogno di giocare un ruolo più grande di quello che attualmente fanno in questo difficile contesto clinico.

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