I tumori secernenti prolattina (PRL) rappresentano il sottotipo più comune di adenoma ipofisario, causando solitamente disturbi mestruali e/o galattorrea nelle donne in età riproduttiva e perdita della libido o impotenza negli uomini. Mentre gli adenomi di grandi dimensioni possono anche produrre sintomi che sono causati dalla compressione delle strutture nervose circostanti, i microprolattinomi (cioè i tumori con un diametro massimo inferiore a 1 cm) possono causare sintomi che sono solo legati all’eccesso di PRL.
I tumori secernenti prolattina (PRL) rappresentano il sottotipo più comune di adenoma ipofisario, solitamente causando disturbi mestruali e/o galattorrea nelle donne in età riproduttiva e perdita della libido o impotenza negli uomini. Mentre gli adenomi di grandi dimensioni possono anche produrre sintomi che sono causati dalla compressione delle strutture nervose circostanti, i microprolattinomi (cioè i tumori con un diametro massimo inferiore a 1 cm) possono causare sintomi che sono solo legati all’eccesso di PRL. C’è consenso sul fatto che solo i pazienti con microprolattinomi che non presentano sintomi clinicamente rilevanti possono essere seguiti senza trattamento. Infatti, i microprolattinomi non trattati presentano un rischio di ulteriore crescita durante il follow-up di circa il 5%. D’altra parte, la presenza di sintomi di eccesso di PRL, come infertilità, disturbi mestruali nelle donne e perdita della libido o impotenza negli uomini, è una chiara indicazione al trattamento dell’iperprolattinemia.
La terapia degli adenomi secernenti PRL è circoscritta alla terapia medica con agonisti della dopamina e alla chirurgia, mentre la radioterapia è riservata ai pochi pazienti che non sono controllati da trattamenti medici o chirurgici. A causa degli eccellenti risultati clinici con gli agonisti della dopamina, la terapia medica è diventata la gestione iniziale preferita dei microprolattinomi. Tuttavia, alcuni svantaggi della terapia medica, come la necessità di un trattamento per tutta la vita nella maggior parte dei pazienti, gli effetti collaterali che limitano la conformità del paziente e la resistenza del tumore agli agonisti della dopamina, hanno rinnovato l’interesse per il trattamento chirurgico dei microprolattinomi e alimentato la controversia sulla terapia di prima linea di questi tumori. Lo scopo di questo articolo è quello di esaminare i pro e i contro della terapia medica rispetto a quella chirurgica dei microprolattinomi.

Terapia medica

Gli agonisti della dopamina, tra cui la bromocriptina e la cabergolina sono i più usati, costituiscono la pietra angolare del trattamento medico dei microprolattinomi. Nelle pazienti di sesso femminile che non desiderano una gravidanza, è anche possibile iniziare preparazioni estroprogestiniche senza terapia con agonisti della dopamina, a causa del basso rischio di un ulteriore aumento della PRL e dell’ingrandimento del tumore. Tuttavia, gli effetti a lungo termine di questa strategia sono ancora sconosciuti e al momento non è chiaro se l’iperprolattinemia di per sé possa avere effetti negativi in questo gruppo di pazienti.
Il trattamento medico dovrebbe essere iniziato con basse dosi di farmaci e poi lentamente aumentato fino a raggiungere la normalizzazione dei livelli di PRL o, almeno, il ripristino di una normale funzione gonadica.

Risultati sui livelli di PRL e sulle dimensioni del tumore

La tabella 1 riassume i principali risultati del trattamento con agonisti della dopamina, principalmente bromocriptina e cabergolina, in pazienti con microprolattinoma. Tutti i farmaci dopaminergici sopprimono efficacemente la secrezione di PRL nella maggior parte dei pazienti; la normalizzazione dei livelli di PRL è solitamente raggiunta in più del 75% dei casi. Un grande studio multicentrico in donne iperprolattinemiche amenorroiche ha dimostrato che la normalizzazione dei livelli di PRL è più frequente con la cabergolina (83,4%) che con la bromocriptina (58,5%). L’efficacia della cabergolina è stata successivamente confermata da un altro studio in aperto, in cui la normalizzazione dei livelli di PRL è stata raggiunta nel 92% dei pazienti con microprolattinoma.
Gli effetti della terapia dopaminergica sulle dimensioni del tumore sono meno documentati, soprattutto per i pazienti trattati con bromocriptina. Tuttavia, nel trattamento con cabergolina, c’è una probabilità del 60-70% di riduzione delle dimensioni del tumore o addirittura di scomparsa dopo ripetute neuroimmagini.

Effetti collaterali dei farmaci dopaminergici

Gli effetti collaterali dei farmaci dopaminergici sono comuni all’inizio della terapia (in circa il 60-70% dei pazienti), ma sono solitamente lievi e si attenuano in pochi giorni. I disturbi più frequenti sono nausea, vomito, vertigini, ipotensione ortostatica e costipazione. Tuttavia, la sospensione della terapia dopaminergica a causa di effetti collaterali persistenti o fastidiosi non è frequente e sembra meno probabile che si verifichi con la cabergolina che con la bromocriptina. Infatti, nel suddetto studio multicentrico, effetti collaterali abbastanza gravi da richiedere l’interruzione dello studio sono stati riportati nell’11,7% dei pazienti trattati con bromocriptina e nel 3,2% trattati con cabergolina. Quest’ultimo risultato è stato confermato in un altro studio, in cui la terapia con cabergolina è stata interrotta a causa di effetti collaterali nel 3,9% dei casi.

Ritiro dei farmaci dopaminergici

Un problema fondamentale è la possibilità di interrompere il trattamento medico senza la ricomparsa di iperprolattinemia. È stato a lungo ritenuto che la terapia medica dovrebbe essere continuata indefinitamente per mantenere i livelli di PRL nel range normale e prevenire la ricomparsa dell’ipogonadismo. Tuttavia, anche in assenza di un trattamento adeguato, una piccola parte dei microprolattinomi può regredire spontaneamente, e risultati simili sono stati descritti dopo l’interruzione degli agonisti della dopamina. Più del 20% dei pazienti con microprolattinoma non hanno recidiva di iperprolattinemia dopo la sospensione della terapia con bromocriptina. Anche se manca uno studio diretto che confronti la bromocriptina con la cabergolina, i risultati ottenuti con quest’ultimo farmaco sembrano ancora migliori. In uno studio, il 31% dei pazienti con microprolattinoma aveva livelli di PRL normali un anno dopo l’interruzione della terapia, mentre in un altro grande studio, il 69% di 105 pazienti con microprolattinoma non ha avuto una ricaduta di iperprolattinemia due anni dopo l’interruzione della cabergolina. Questi eccellenti risultati sono stati ottenuti in un gruppo selezionato di pazienti altamente reattivi che avevano anche caratteristiche tumorali favorevoli alla risonanza magnetica (MRI).

Terapia chirurgica

La rimozione chirurgica del tumore ipofisario è chiaramente indicata nei pazienti con resistenza o intolleranza agli agonisti della dopamina, mentre la decisione di eseguire la chirurgia come terapia di prima scelta del microprolattinoma è più controversa. Il principale vantaggio della terapia chirurgica rispetto a quella medica è la possibilità di indurre una remissione definitiva dell’iperprolattinemia, evitando così la necessità di una somministrazione cronica di farmaci. Inoltre, a lungo termine, la chirurgia sembra essere più conveniente rispetto alla terapia farmacologica. Tuttavia, due aspetti della terapia chirurgica devono essere considerati in dettaglio: l’efficacia e la sicurezza.

Tassi di remissione chirurgica dell’iperprolattinemia

In una recente serie di pazienti operati per un adenoma secernente PRL, gli autori hanno riportato la remissione dell’iperprolattinemia in 46 su 59 pazienti (78%) con un microprolattinoma. Risultati simili sono stati riportati in altre serie chirurgiche recenti. Una precedente terapia con farmaci dopaminergici non ha influenzato i risultati chirurgici. La normalizzazione dell’iperprolattinemia è solitamente seguita dalla regressione dell’ipogonadismo e della cefalea. Inoltre, anche i pazienti senza normalizzazione dei livelli di PRL possono sperimentare la remissione dei sintomi. La recidiva dell’iperprolattinemia è stata riportata in una percentuale variabile di pazienti; questa discrepanza non è facilmente spiegabile, perché la definizione di recidiva e la durata del follow-up sono simili nelle serie. La maggior parte delle recidive si verifica entro quattro anni dall’intervento chirurgico.

Complications of Surgery

La mortalità in 31 serie chirurgiche raggruppate è stata dello 0,27%. Tuttavia, questi dati includono principalmente pazienti degli anni ’70 e ’80, mentre serie recenti e monocentriche mostrano un rischio di mortalità dello 0% nei pazienti con microprolattinoma. Tra gli effetti collaterali della chirurgia, è particolarmente importante considerare il rischio di ipopituitarismo. Nell’esperienza degli autori, la normale funzione ipofisaria conservata è stata osservata in tutti i pazienti operati per microproctinoma, con l’eccezione del diabete insipido permanente in due casi su 59 (Losa). Dati simili sono stati riportati anche da altri autori. Solo Turner et al. hanno trovato un’incidenza molto alta di diabete insipido post-operatorio (15,6%) nella loro serie.

Conclusioni

Sia la terapia medica che quella chirurgica sono strumenti molto efficaci nel trattamento dei pazienti con microprotalctinoma. Diversi argomenti potrebbero essere utilizzati per favorire l’uno o l’altro approccio come gestione iniziale di questa condizione. Tuttavia, è convinzione degli autori che il medico curante dovrebbe discutere apertamente e obiettivamente con il paziente i vantaggi e gli svantaggi del trattamento medico e chirurgico, rispettivamente, permettendo al paziente di decidere quale sia l’approccio migliore nella sua situazione. ■
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