Leucemia Mieloide Acuta (AML) – Classificazione e tasso di sopravvivenza

Immagine: “Mieloblasti con aste Auer visto in leucemia mieloide acuta (AML)” di Paulo Henrique Orlandi Mourao. Licenza: CC BY-SA 3.0

Definizione

Che cos’è la leucemia mieloide acuta?

La leucemia mieloide acuta è una malattia maligna causata dalla trasformazione delle cellule staminali presenti nel midollo osseo. La malattia è caratterizzata dall’arresto dello sviluppo delle cellule maligne nel loro stadio primitivo.

Epidemiologia ed eziologia

Prevalenza più alta della LAM negli uomini

La leucemia mieloide acuta è più comune negli uomini che nelle donne e solitamente colpisce individui di età superiore ai 65 anni.

Fattori di rischio nello sviluppo della LAM

• Cause ereditarie
• Trisomia 21 (sindrome di Down)
• Riparazione difettosa del DNA (sindrome di Bloom, anemia di Fanconi, atassia-telangiectasia)
• Sindromi mieloproliferative (policitemia vera, trombocitosi essenziale)
• Esposizione a radiazioni ionizzanti (fallout nucleare) con una dose estremamente alta di radiazioni
• Esposizione a sostanze chimiche come il benzene, comunemente usato nelle industrie chimiche
• Farmaci (i farmaci chemioterapici sono la causa principale di AML indotta da farmaci)
• Agente alchilante (busulfan)
• Inibitori della topoisomerasi

Presentazione della leucemia in base all’età

I fattori di presentazione includono:

• Età 40-60 anni: leucemia mieloide (AML e leucemia mieloide cronica (CML))
• Età 0-14 anni: leucemia linfocitica acuta
• Età 60 anni e più: leucemia linfocitica cronica

Classificazione

Le classificazioni FAB e WHO

LAML è classificata secondo i seguenti standard:

• Classificazione franco-americana-Inglese (FAB)
• Classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)

Classificazione WHO

• AML con anomalie genetiche ricorrenti
• AML con t(8;21)(q22;q22)
• AML con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22)
• Leucemia promielocitica acuta con t(15;17)(q22;q12)
• AML con t(9;11)(p22;q23)
• AML con t(6;9)(p23;q34)
• AML con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2)
• AML (megacarioblastica) con t(1;22)(p13;q13)
• AML con NPM1 mutato
• AML con CEBPA mutato
• AML con caratteristiche correlate alla mielodisplasia
• AML correlate alla terapiaAML e MDS correlate alla terapia
• AML con differenziazione minima
• AML senza maturazione
• AML con maturazione
• Leucemia mielomonocitica acuta
• Acuta monoblastica/leucemia monocitica acuta
• Leucemia eritroide acuta (varianti eritroide/mieloide ed eritroleucemia pura)
• Leucemia megacarioblastica acuta
• Leucemia basofila acuta basofila acuta
• Panmielosi acuta con mielofibrosi
• Sarcoma mieloide
• Proliferazioni mieloidi legate alla sindrome di Down
• Mielopoiesi anomala transitoria
• Leucemia mieloide leucemia associata alla sindrome di Down
• Neoplasia blastica delle cellule dendritiche plasmacitoidi

Patofisiologia

LAML a livello cellulare

Immagine: “Diagramma che mostra le cellule in cui inizia la LAML” by Cancer Research UK. Licenza: CC BY-SA 4.0

La leucemia mieloide acuta nasce dalle cellule staminali del sistema ematopoietico, che danno origine ad una proliferazione monoclonale e sostituiscono le normali cellule del midollo osseo.

Negli stadi precedenti della LAM, c’è un blocco dello sviluppo delle cellule mieloidi; nella LMC, questo blocco avviene in uno stadio successivo. Queste cellule mieloidi immature (blast cells) sono presenti nel midollo osseo ed entrano nella circolazione periferica. Un minimo del 20% di cellule blastiche è richiesto perché la condizione sia diagnosticata come AML. Queste cellule blastiche possono riempire l’intero midollo osseo e possono provocare rubinetto secco e mielofibrosi.

Immagine: “Traslocazione cromosomica (9;11), associata alla LAM” by Cohesion. Licenza: CC BY-SA 3.0

Patogenesi

Mutazioni cromosomiche possono anche portare allo sviluppo della LAM. La traslocazione di t(15:17 ) causa la leucemia promielocitica acuta. Questo risulta in una fusione del recettore dell’acido retinoico sul cromosoma 17 con un gene PML sul cromosoma 15. Il prodotto di fusione blocca la maturazione nello stadio promielocitico, con conseguente leucemia promielocitica acuta. La somministrazione di acido retinoico nella leucemia promielocitica acuta può superare questo blocco e può essere usata nel trattamento.

Patognomonico

I bastoncelli intracitoplasmatici sono visti nei mieloblasti. Hanno le seguenti caratteristiche:

• Composti da lisosomi anormali
• Macchia con Sudan Black b stain
• Mieloperossidasi positiva

Istochimica

Immagine: “Aspirato di midollo osseo che mostra una leucemia mieloide acuta. Diversi blasti hanno aste Auer” di VashiDonsk. Licenza: CC BY-SA 3.0

La positività della mieloperossidasi indica la presenza della differenziazione dei granulociti. Le aste di Auer sono tipicamente positive per la mieloperossidasi. La positività dell’esterasi non specifica indica la presenza di differenziazione monocitaria.

Immunochemistry

Questo indicherà la presenza di marcatori di differenziazione mieloide CD13, CD14, CD15, e CD64.

Esame clinico e sintomi

Come riconoscere la LAM

I risultati dell’esame fisico per la LAM includono una maggiore trasudazione di sangue dalla linea intravenosa ed ecchimosi. Questo reperto indica la presenza di coagulazione intravascolare disseminata, in cui c’è un consumo di tutti i fattori di coagulazione necessari per l’arresto del sanguinamento. La presenza di papilledema, infiltrati retinici e paralisi dei nervi cranici indica la presenza di un coinvolgimento del sistema nervoso centrale. La leucemia monocitica si presenta più comunemente con ipertrofia gengivale e formazione di noduli cutanei. La presenza di dolore alla schiena indica cambiamenti sarcomatosi nella colonna vertebrale.

Pancitopenia

La pancitopenia è la causa più significativa della maggior parte dei sintomi della LAM, tra cui debolezza generale e aumento delle infezioni e degli episodi di sanguinamento, soprattutto dalle gengive e dall’epistassi. L’aumento dell’affaticamento e della debolezza sono attribuiti all’anemia e di solito precedono la LAM. Il dolore osseo nella LAM è dovuto all’espansione della cavità midollare sia nelle estremità superiori che in quelle inferiori.

La febbre

La febbre deve essere valutata accuratamente perché è più comunemente dovuta alla neutropenia. Il trattamento con antibiotici empirici ad ampio spettro è garantito, specialmente se la conta dei neutrofili è < 1.000.

Pelle

I reperti nella pelle includono la presenza di petecchie ecchimosi dovute alla trombocitopenia e pallore dovuto all’anemia. Questi possono risultare in vasculite leucocitoclastica.

Occhi

Congiuntiva pallida dovuta alla presenza di anemia e l’esame del fundus indica la presenza di emorragie.

Sistema nervoso centrale

Lamentele di mal di testa e paralisi dei nervi cranici indicano il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC); la leucemia monocitica acuta e mielomonocitica hanno una maggiore predisposizione allo sviluppo di manifestazioni del SNC. Elevazioni marcate di LDH sono anche viste nel coinvolgimento del SNC.

Orofaringe

I sottotipi monocitici mostrano tipicamente la presenza di ipertrofia gengivale.

Immagine: “Ipertrofia gengivale in AML” by Lesion. Licenza: CC BY-SA 3.0

Organomegalia

Linfadenopatia è rara nella AML. È caratterizzata dall’assenza di epatomegalia e splenomegalia. Il loro coinvolgimento suggerisce l’origine della LAM come risultato di una complicazione di un disordine mieloproliferativo preesistente. Questo può essere dovuto allo sviluppo della crisi di blasti nella leucemia linfoide acuta.

Dolore alle articolazioni

Il dolore alle articolazioni si verifica a causa della presenza di un aumento del deposito di acido urico nelle articolazioni, con conseguente gotta. C’è anche la possibilità di infiltrazione sinoviale delle articolazioni da parte delle cellule neoplastiche, con conseguente dolore articolare.

Diagnosi

Risultati di laboratorio

I risultati di laboratorio includono quanto segue:

• Conta dei globuli bianchi che va da 10.000 cellule/mm3 a 100.000 cellule/mm3 insieme alla presenza di cellule blast
• Anemia: solitamente normocitica o macrocitica in presenza di una carenza di acido folico
• Trombocitopenia
• I risultati del midollo osseo mostrano la presenza di blasti. Un riscontro di rubinetto secco indica una fibrosi estesa o un midollo osseo ipercellulare.

La diagnosi di AML può essere presunta attraverso il ritrovamento di cellule blastiche leucemiche nello striscio periferico. La diagnosi definitiva si basa sulla presenza di aspirazione e biopsia del midollo osseo. Studi immunofenotipici, morfologici e citogenetici sono necessari per la sottoclassificazione della LAM e per un trattamento accurato.

I seguenti 2 criteri sono richiesti per una diagnosi accurata:

• Un minimo del 20% di cellule blastiche nell’aspirato di midollo osseo o nel sangue periferico. Le eccezioni includono t(8;21), t(15;17), e inv(16).
• Documentazione dell’origine mieloide, che può essere confermata dalla presenza di quanto segue:
  • Bacchette di Auer
  • Positività del MPO
  • Marcatori mieloidi

Terapia

Trattamenti possibili

La terapia di induzione della remissione comprende un ciclo iniziale di chemioterapia intensiva finalizzata alla remissione completa della LAM. Questo è seguito da una chemioterapia post-induzione. Gli adulti più giovani avranno tassi di sopravvivenza migliori di quelli più anziani. Gli adulti più anziani hanno anche maggiori probabilità di avere complicazioni da chemioterapia rispetto alle loro controparti più giovani. Un trapianto di midollo osseo è usato nei casi resistenti e caso per caso.

Trattamento dei pazienti più giovani

I regimi di terapia di induzione per AML includono i seguenti:

• Regime 1: citarabina più daunorubicina.
  • Regime standard 7+3: somministrazione di citarabina per i primi 7 giorni e daunorubicina per i primi 3 giorni (la daunorubicina viene interrotta dopo i primi 3 giorni). Questa terapia raggiunge il 60%-80% di remissione con una tossicità minima.
• Regime 2: somministrazione di citarabina più idarubicina. Lo schema di dosaggio per la citarabina include una dose due volte al giorno per 12 dosi insieme all’idarubicina.

Idarubicina viene somministrata immediatamente dopo l’idarubicina nei primi 3 giorni. Questo regime raggiunge un tasso di remissione del 90% ma ha una tossicità sostanziale. La citarabina e l’idarubicina mostrano tassi di remissione più elevati rispetto alla citarabina e alla daunorubicina.

Trattamento dei pazienti anziani

La chemioterapia di induzione viene eseguita con antracicline e citarabina; questo differisce dagli altri regimi di chemioterapia.

Chemioterapia post-induzione

Questa terapia si basa sulla citogenetica e sulla genetica molecolare del pretrattamento. Le citogenetiche favorevoli per la chemioterapia post-induzione includono t(8:21) e inv(16). Per i pazienti con citogenetica intermittente, il trattamento include la chemioterapia o il trapianto di midollo osseo. Le opzioni di trattamento sono basate su una valutazione caso per caso.

Il trapianto di midollo osseo ematopoietico è la scelta del trattamento nei casi refrattari. Il monitoraggio durante la terapia viene effettuato tramite regolari conteggi completi del sangue e test di funzionalità renale. I test di funzionalità epatica vengono eseguiti settimanalmente. Il monitoraggio costante dell’acido urico, del calcio e del fosforo è necessario fino al loro ritorno a livelli normali.

Complicanze

Sanguinamento e anemia

Le complicazioni più comuni associate alla LAM includono anemia, infezioni e sanguinamento. La presenza di enterocolite neutropenica, coagulazione intravascolare disseminata (CID), iperleucocitosi e sindrome da lisi tumorale sono considerate emergenze mediche.

Anemia

L’anemia è principalmente normocitica normochromica, che tipicamente aumenta con la chemioterapia di induzione. Deve essere gestita con trasfusioni di sangue ricorrenti.

Infezione

La presenza di neutropenia predispone i pazienti a infezioni ricorrenti, che possono essere gestite con antibiotici ad ampio spettro.

Sanguinamento

Il sanguinamento è presente a causa della diminuzione del numero di piastrine o della CID. La coagulazione intravascolare disseminata si osserva prevalentemente nella leucemia promielocitica acuta (M3). È caratterizzata da una rapida deplezione dei fattori di coagulazione e provoca un aumento degli episodi di sanguinamento. Il trattamento con trasfusioni di piastrine è indicato.

Iperleucocitosi

L’iperleucocitosi è considerata un’emergenza medica ed è indicata dalla presenza di un aumento della conta totale dei WBC > 50 x109/L. Si presenta con sintomi di distress respiratorio e neurologico.

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale è considerata un’emergenza medica. Si presenta con un’insufficienza renale acuta dovuta alla massiccia lisi tumorale. C’è un rilascio significativo di potassio, acido urico e fosfati nella circolazione sistemica. Questi ostruiscono i tubuli renali, con conseguente insufficienza renale anurica acuta.

Un minimo di 2 criteri deve essere presente per diagnosticare la sindrome da lisi tumorale: aumento dei livelli di acido urico, potassio e fosforo; e diminuzione dei livelli di calcio (come mostrato nella tabella). Questi possono essere prevenuti dall’idratazione profilattica e dall’alcalinizzazione urinaria. Allopurinolo e rasburicase possono essere usati in base ai fattori di rischio.

L’enterocolite neutropenica dovrebbe essere considerata quando la conta della neutropenia assoluta è < 500/μL. Di solito viene diagnosticata dopo la chemioterapia. La presentazione clinica comporta un dolore addominale al quadrante inferiore associato a distensione. Il trattamento consiste nel fornire misure di supporto.

Prognosi e tasso di sopravvivenza

Possibilità più alte per i pazienti AML più giovani

I fattori che predicono un esito favorevole nella AML includono una giovane età di presentazione senza precedenti di chemioterapia o altri disturbi ematologici.

La seguente tabella elenca i fattori di rischio per l’esito negli adulti con AML: