Letrozolo 2,5mg compresse rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico: Terapia endocrina. Antagonista ormonale e agenti correlati: inibitore dell’aromatasi, codice ATC: L02BG04.

Effetti farmacodinamici

L’eliminazione della stimolazione della crescita mediata dagli estrogeni è un prerequisito per la risposta tumorale nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipende dalla presenza di estrogeni e viene utilizzata una terapia endocrina. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni derivano principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi, che converte gli androgeni surrenali – principalmente androstenedione e testosterone – in estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto canceroso stesso può quindi essere ottenuta inibendo specificamente l’enzima aromatasi.

Letrozolo è un inibitore non steroideo dell’aromatasi. Inibisce l’enzima aromatasi legandosi competitivamente all’eme del citocromo P450 dell’aromatasi, con conseguente riduzione della biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti dove presenti.

In donne sane in postmenopausa, singole dosi di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg di letrozolo sopprimono l’estrone e l’estradiolo nel siero rispettivamente del 75%, 78% e 78% dal basale. La soppressione massima si ottiene in 48-78 ore.

In pazienti in postmenopausa con cancro al seno avanzato, dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg hanno soppresso la concentrazione plasmatica di estradiolo, estrone e solfato di estrone del 75-95% dal basale in tutti i pazienti trattati. Con dosi di 0,5 mg e superiori, molti valori di estrone ed estrone solfato erano al di sotto del limite di rilevamento nei test, indicando che una maggiore soppressione degli estrogeni si ottiene con queste dosi. La soppressione degli estrogeni è stata mantenuta per tutto il trattamento in tutte queste pazienti.

Letrozolo è altamente specifico nell’inibire l’attività dell’aromatasi. La compromissione della steroidogenesi surrenale non è stata osservata. Non sono stati trovati cambiamenti clinicamente rilevanti nelle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossiprogesterone e ACTH o nell’attività della renina plasmatica tra i pazienti in postmenopausa trattati con una dose giornaliera di letrozolo da 0,1 a 5 mg. Il test di stimolazione dell’ACTH eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con dosi giornaliere di 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg non ha indicato alcuna attenuazione della produzione di aldosterone o cortisolo. Pertanto, l’integrazione di glucocorticoidi e mineralocorticoidi non è necessaria.

Nessun cambiamento è stato notato nelle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) tra le donne sane in postmenopausa dopo 0,1 mg, 0,5 mg, e 2. 5 mg dosi singole di letroprotettori.5 mg dosi singole di letrozolo o nelle concentrazioni plasmatiche di androstenedione tra i pazienti in postmenopausa trattati con dosi giornaliere di 0,1 mg a 5 mg, indicando che il blocco della biosintesi degli estrogeni non porta all’accumulo di precursori androgeni. I livelli plasmatici di LH e FSH non sono influenzati da letrozolo in pazienti, né la funzione tiroidea come valutato da TSH, T4 e T3 test di assorbimento.

Trattamento adiuvante

Studio BIG 1-98

BIG 1-98 era uno studio multicentrico, in doppio cieco in cui oltre 8.000 donne in postmenopausa con carcinoma mammario precoce positivo ai recettori ormonali sono state randomizzate a uno dei seguenti trattamenti:

A. tamoxifene per 5 anni

B. Letrozolo compresse per 5 anni

C. tamoxifene per 2 anni seguito da Letrozolo compresse per 3 anni

D. Letrozolo compresse per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia (DFS); gli endpoint secondari di efficacia erano il tempo alla metastasi a distanza (TDM), la sopravvivenza libera da malattia a distanza (DDFS), la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da malattia sistemica (SDFS), il cancro al seno invasivo controlaterale e il tempo alla recidiva del cancro al seno.

Risultati di efficacia ad un follow-up mediano di 26 e 60 mesi

I dati nella tabella 4 riflettono i risultati della Primary Core Analysis (PCA) basata sui dati dei bracci di monoterapia (A e B) e dei due bracci di commutazione (C e D) ad una durata mediana del trattamento di 24 mesi e un follow-up mediano di 26 mesi e ad una durata mediana del trattamento di 32 mesi e un follow-up mediano di 60 mesi.

I tassi di DFS a 5 anni erano dell’84% per il letrozolo e dell’81,4% per il tamoxifene.

Risultati a un follow-up mediano di 73 mesi (solo bracci di monoterapia)

L’aggiornamento a lungo termine della Monotherapy Arms Analysis (MAA) sull’efficacia della monoterapia con letrozolo rispetto alla monoterapia con tamoxifene (durata mediana del trattamento adiuvante: 5 anni) è presentata nella tabella 5.

Tabella 5 Monotherapy Arms Analysis: Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale ad un follow-up mediano di 96 mesi (popolazione ITT)

Analisi dei trattamenti sequenziali (STA)

L’analisi dei trattamenti sequenziali (STA) affronta la seconda domanda primaria del BIG 1-98, ovvero se la sequenza di tamoxifene e letrozolo sarebbe superiore alla monoterapia. Non ci sono state differenze significative in DFS, OS, SDFS o DDFS da switch rispetto alla monoterapia (Tabella 6).

Tabella 6 Analisi dei trattamenti sequenziali della sopravvivenza libera da malattia con letrozolo come agente endocrino iniziale (popolazione STA switch)

1 Definizione del protocollo, compresi i secondi tumori maligni primari non al seno, dopo lo switch / oltre i due anni

2 Rettificato dall’uso della chemioterapia

Non ci sono state differenze significative in DFS, OS, SDFS o DDFS in nessuno dei confronti a coppie STA da randomizzazione (Tabella 7).

Tabella 7 Analisi dei trattamenti sequenziali dalla randomizzazione (STAR) di sopravvivenza libera da malattialibera da malattia (popolazione ITT STAR)

1 Rettificato in base all’uso della chemioterapia (sì/no)

2 626 (40%) pazienti passate selettivamente al letrozolo dopo che il braccio tamoxifene si è sbloccato nel 2005

Studio D2407

Lo studio D2407 è un open-label, randomizzato, multicentrico, dopo l’approvazione, progettato per confrontare gli effetti del trattamento adiuvante con letrozolo e tamoxifene sulla densità minerale ossea (BMD) e sui profili lipidici del siero. Un totale di 262 pazienti sono stati assegnati o a letrozolo per 5 anni o a tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni.

A 24 mesi c’era una differenza statisticamente significativa nell’end-point primario; la BMD della colonna lombare (L2-L4) ha mostrato una diminuzione mediana del 4.1% per il letrozolo rispetto ad un aumento mediano dello 0,3% per il tamoxifene.

Nessun paziente con una BMD normale al basale è diventato osteoporotico durante 2 anni di trattamento e solo 1 paziente con osteopenia al basale (punteggio T di -1.9) ha sviluppato osteoporosi durante il periodo di trattamento (valutazione tramite revisione centrale).

I risultati per la BMD totale dell’anca erano simili a quelli per la colonna lombare, ma meno pronunciati.

Non c’era una differenza significativa tra i trattamenti nel tasso di fratture – 15% nel braccio letrozolo, 17% nel braccio tamoxifene.

I livelli mediani di colesterolo totale nel braccio del tamoxifene erano diminuiti del 16% dopo 6 mesi rispetto al basale e questa diminuzione è stata mantenuta nelle visite successive fino a 24 mesi. Nel braccio letrozolo, i livelli di colesterolo totale erano relativamente stabili nel tempo, dando una differenza statisticamente significativa a favore del tamoxifene ad ogni punto temporale.

Trattamento adiuvante prolungato (MA-17)

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (MA-17), oltre 5.100 donne in postmenopausa con cancro al seno primario recettore-positivo o sconosciuto che avevano completato il trattamento adiuvante con tamoxifene (da 4,5 a 6 anni) sono state randomizzate a letrozolo o placebo per 5 anni.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia, definita come l’intervallo tra la randomizzazione e la prima comparsa di recidiva loco-regionale, metastasi a distanza o cancro al seno controlaterale.

La prima analisi ad interim pianificata ad un follow-up mediano di circa 28 mesi (il 25% delle pazienti è stato seguito per almeno 38 mesi), ha mostrato che il letrozolo ha ridotto significativamente il rischio di recidiva del cancro al seno del 42% rispetto al placebo (HR 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; P=0,00003). Il beneficio a favore del letrozolo è stato osservato indipendentemente dallo stato nodale. Non c’è stata una differenza significativa nella sopravvivenza complessiva: (Letrozolo 51 morti; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).

Di conseguenza, dopo la prima analisi ad interim lo studio è stato slegato e continuato in open-label e i pazienti nel braccio placebo sono stati autorizzati a passare al letrozolo per un massimo di 5 anni. Oltre il 60% dei pazienti eleggibili (liberi da malattia al momento dello smascheramento) ha scelto di passare al letrozolo. L’analisi finale ha incluso 1.551 donne che sono passate dal placebo al letrozolo a una mediana di 31 mesi (da 12 a 106 mesi) dopo il completamento della terapia adiuvante con tamoxifene. L’analisi finale condotta ad un follow-up mediano di 62 mesi ha confermato la significativa riduzione del rischio di recidiva del cancro al seno con il Letrozolo.

Nel sottostudio osseo MA-17 in cui sono stati somministrati calcio e vitamina D in concomitanza, si sono verificate maggiori diminuzioni della BMD rispetto al basale con il Letrozolo rispetto al placebo. L’unica differenza statisticamente significativa si è verificata a 2 anni ed è stata nella BMD totale dell’anca (diminuzione mediana del letrozolo del 3,8% contro la diminuzione mediana del placebo del 2,0%).

Nel sottostudio lipidico MA-17 non ci sono state differenze significative tra letrozolo e placebo nel colesterolo totale o in qualsiasi frazione lipidica.

Nel sottostudio aggiornato sulla qualità della vita non ci sono state differenze significative tra i trattamenti nel punteggio sommario della componente fisica o nel punteggio sommario della componente mentale, o in qualsiasi punteggio di dominio nella scala SF-36. Nella scala MENQOL, significativamente più donne nel braccio Letrozolo che nel braccio placebo erano più infastidite (generalmente nel primo anno di trattamento) da quei sintomi derivanti dalla privazione di estrogeni – vampate di calore e secchezza vaginale. Il sintomo che infastidiva di più le pazienti in entrambi i bracci di trattamento era il dolore muscolare, con una differenza statisticamente significativa a favore del placebo.

Trattamento neoadiuvante

Uno studio in doppio cieco (P024) è stato condotto su 337 pazienti con cancro al seno in postmenopausa assegnate in modo casuale al letrozolo 2,5 mg per 4 mesi o al tamoxifene per 4 mesi. Al basale tutte le pazienti avevano tumori allo stadio T2-T4c, N0-2, M0, ER e/o PgR positivi e nessuna delle pazienti si sarebbe qualificata per la chirurgia di conservazione del seno. Sulla base della valutazione clinica c’erano il 55% di risposte oggettive nel braccio Letrozolo contro il 36% del braccio tamoxifene (P<0,001). Questo risultato è stato costantemente confermato dall’ecografia (Letrozolo 35% vs tamoxifene 25%, P=0,04) e dalla mammografia (Letrozolo 34% vs tamoxifene 16%, P<0,001). In totale, il 45% delle pazienti del gruppo Letrozolo contro il 35% delle pazienti del gruppo tamoxifene (P=0,02) è stato sottoposto a terapia di conservazione del seno). Durante il periodo di trattamento pre-operatorio di 4 mesi, il 12% delle pazienti trattate con Letrozolo e il 17% delle pazienti trattate con tamoxifene hanno avuto una progressione della malattia alla valutazione clinica.

Trattamento di prima linea

È stato condotto uno studio controllato in doppio cieco per confrontare Letrozolo (letrozolo) 2,5 mg con tamoxifene 20 mg come terapia di prima linea in donne in postmenopausa con cancro al seno avanzato. In 907 donne, il letrozolo è stato superiore al tamoxifene nel tempo alla progressione (endpoint primario) e nella risposta obiettiva complessiva, nel tempo al fallimento del trattamento e nel beneficio clinico.

I risultati sono riassunti nella tabella 9:

Il tempo alla progressione era significativamente più lungo e il tasso di risposta significativamente più alto per il letrozolo, indipendentemente dal fatto che fosse stata data o meno una terapia antiestrogenica adiuvante. Il tempo alla progressione era significativamente più lungo per il letrozolo, indipendentemente dal sito dominante della malattia. Il tempo mediano alla progressione è stato di 12,1 mesi per il letrozolo e 6,4 mesi per il tamoxifene in pazienti con malattia dei tessuti molli solo e mediana 8,3 mesi per il letrozolo e 4,6 mesi per il tamoxifene in pazienti con metastasi viscerali.

Il disegno dello studio ha permesso ai pazienti di passare alla progressione all’altra terapia o interrompere lo studio. Circa il 50% dei pazienti è passato al braccio di trattamento opposto e il crossover è stato praticamente completato entro 36 mesi. Il tempo mediano al crossover è stato di 17 mesi (da letrozolo a tamoxifene) e di 13 mesi (da tamoxifene a letrozolo).

Il trattamento con Letrozolo nella terapia di prima linea del cancro al seno avanzato ha portato a una sopravvivenza globale mediana di 34 mesi rispetto ai 30 mesi del tamoxifene (logrank test P=0,53, non significativo). L’assenza di un vantaggio per il letrozolo sulla sopravvivenza globale potrebbe essere spiegata dal disegno crossover dello studio.

Trattamento di seconda linea

Sono stati condotti due studi clinici ben controllati che hanno confrontato due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2. 5 mg) con megestrolo acetato.5 mg) al megestrolo acetato e all’aminoglutetimide, rispettivamente, in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato precedentemente trattato con anti-estrogeni.

Il tempo alla progressione non era significativamente diverso tra letrozolo 2,5 mg e megestrolo acetato (P=0,07). Sono state osservate differenze statisticamente significative a favore del letrozolo 2,5 mg rispetto al megestrolo acetato nel tasso di risposta tumorale obiettiva complessiva (24% vs 16%, P=0,04), e nel tempo al fallimento del trattamento (P=0,04). La sopravvivenza globale non era significativamente diversa tra i 2 bracci (P=0,2).

Nel secondo studio, il tasso di risposta non era significativamente diverso tra letrozolo 2,5 mg e aminoglutetimide (P=0,06). Il letrozolo 2,5 mg era statisticamente superiore all’aminoglutetimide per il tempo alla progressione (P=0,008), il tempo al fallimento del trattamento (P=0,003) e la sopravvivenza complessiva (P=0,002).

Cancro al seno maschile

L’uso del letrozolo negli uomini con cancro al seno non è stato studiato.

Sono stati studiati gli uomini con cancro al seno.