L’effetto del consumo di alcol sul controllo circadiano della temperatura corporea del nucleo umano è tempo dipendente

l’alcol è la droga psicoattiva più comune nei paesi occidentali e porta a disturbi somatici, psichici e sociali. L’aspetto cronobiologico delle malattie legate all’alcol non è stato esaminato; tuttavia, se l’alcol altera i ritmi biologici, alcune complicazioni come i disturbi del sonno o della depressione, che sono frequentemente associati all’alcol e che sono anche noti per avere una forte determinante cronobiologica, possono essere parzialmente spiegati da un approccio cronobiologico. Il ritmo circadiano della temperatura è uno dei principali indici di sincronizzazione delle 24 ore ed è essenziale per l’adattamento dell’uomo al suo ambiente. Solo pochi studi controllati si occupano dell’effetto dell’alcol sulla temperatura corporea centrale (12-14), ed esaminano singole dosi di etanolo. Nessuno studio pubblicato riporta gli effetti di un periodo di consumo di 24 ore, del tipo trovato nei forti bevitori. Due problemi principali sorgono nell’esecuzione di un tale studio. In primo luogo, è difficile monitorare la temperatura negli alcolisti durante il corso della malattia a causa della loro scarsa conformità. In secondo luogo, dare bevande alcoliche a pazienti in astinenza non è eticamente accettabile. Abbiamo quindi condotto uno studio basato su un periodo di consumo di alcol di 26 ore con volontari sani. La dose totale ha raggiunto la quantità generalmente ingerita dai pazienti alcolisti, cioè 256 g/giorno (corrispondente approssimativamente a 2,5 l di vino a 12° per cento, 700 ml di whisky a 40° per cento, o 6 l di birra a 4,5° per cento), somministrati a intervalli regolari durante la prova. La temperatura rettale è stata monitorata durante tutto lo studio per studiare il ciclo circadiano della temperatura durante il consumo di alcol rispetto a quello durante una sessione di controllo.

Soggetti.

Nove uomini sani (tabella 1) di età compresa tra 21 e 30 anni (23,3 ± 2,9 anni) sono stati inclusi dopo aver ottenuto il loro consenso informato scritto. Lo stile di vita, la salute fisica e lo stato clinico sono stati valutati mediante esami clinici e di laboratorio di routine per determinare l’ammissibilità allo studio. Tutti i soggetti erano sincronizzati con l’attività diurna e il riposo notturno. I soggetti non avevano anomalie fisiche al momento dell’esame. L’indice di massa corporea variava da 20 a 25. Nessun soggetto aveva una diagnosi attuale o passata di abuso o dipendenza da alcol, tabacco o altre sostanze. Non hanno assunto farmaci, non hanno lavorato in turni a rotazione, non hanno preso voli transmeridionali e non hanno avuto infezioni o malattie per almeno 1 mese prima della sessione. Nessun soggetto aveva un disturbo depressivo attuale o passato o una psicosi. Tutti i punteggi della scala di valutazione della depressione di Montgomery e Asberg (10) erano inferiori a 18, il che escludeva qualsiasi disturbo depressivo attuale. Nessun soggetto aveva una diagnosi attuale di fase ritardata o avanzata o di sindrome ipernichilica. I punteggi di Horne e Ostberg (7) variavano da 39 a 59 (media 49,5 ± 6,8), un criterio che escludeva coloro che erano “definitivamente mattina” o “definitivamente sera”. L’emocromo di routine e la chimica del sangue erano nella norma, e i test per l’HIV e l’epatite B e C erano negativi.

Protocollo sperimentale.

Il comitato etico di Lille, Francia, ha approvato lo studio. Il ritmo circadiano della temperatura corporea è stato studiato in nove volontari maschi sani durante uno studio in cieco singolo, randomizzato, crossover, confrontando una sessione di 26 ore di alcol e una sessione di 26 ore di placebo. Nella sessione alcolica (tabella 2), 256 g di etanolo sono stati somministrati tra le 1000 del primo giorno e le 1200 del secondo giorno per ottenere concentrazioni di alcol nel sangue tra 0,5 e 0,7 g/l durante tutta la sessione. Per ottenere una concentrazione significativa di alcol nel sangue (BAC) all’inizio della raccolta dati (1200), 20 g di etanolo sono stati somministrati per via orale alle 1000, 1100 e 1200; poi 10 g/h sono stati somministrati dalle 1300 alle 2100 e dalle 0700 alle 1100 del secondo giorno. L’alcool somministrato era mescolato con succo di frutta. Nella sessione placebo, è stato somministrato solo succo di frutta. Per permettere ai soggetti di dormire mantenendo contemporaneamente un BAC sufficiente, 7 g/h di alcol (Curethyl*, AJC Pharma, Chateauneuf, Francia) in soluzione salina sono stati somministrati per via endovenosa durante la notte (tra le 2200 e le 0600) nella sessione di alcol e solo soluzione salina nella sessione di controllo. Una sonda rettale (Squirrel Logger Equipment, Grant Instruments, Cambridge, UK) per la registrazione della temperatura interna è stata inserita alle 1200 e lasciata in posizione per tutto il periodo di monitoraggio. La temperatura rettale è stata registrata ogni 20 minuti per tutto il periodo sperimentale di 26 ore. Tutte le sessioni si sono svolte tra novembre e aprile. Per ogni soggetto, le due sessioni erano separate da 2 a 5 settimane. I soggetti sono stati ammessi al Centro di Investigazione Clinica alle 0800. Durante l’osservazione dalle 1000 del primo giorno alle 1500 del secondo giorno, i soggetti erano a letto, leggendo e guardando la televisione; mangiavano pasti standardizzati alle 0800, 1200 e 1900 del primo giorno e alle 0800 e 1200 del secondo giorno. Sono usciti alle 1500. Le luci erano spente tra le 2200 e le 0600. La temperatura ambiente variava da 20 a 22°C durante la sessione. I campioni di sangue sono stati raccolti ogni 6 ore (1200, 1800, 2400, 0600, e 1200) per la determinazione dell’alcol nel sangue. Quando i campioni di sangue sono stati raccolti a 2400, la stanza era illuminata da una luce con un’intensità media di 50 lx.

Analisi statistica.

Tutte le analisi statistiche sono state effettuate con il software SAS (SAS Institute, Cary, NC). Le differenze statisticamente significative tra l’alcol e le sessioni di controllo sono state determinate con due vie, misure ripetute ANOVA. Un modello misto lineare generale per dati ripetuti (9) è stato utilizzato per valutare le variazioni di temperatura nel tempo e nel gruppo. Poi, i confronti statistici per ogni punto del modello di temperatura circadiana sono stati eseguiti con il test di somma di rango di Wilcoxon accoppiato.

RISULTATI

La figura 1 mostra i modelli di temperatura tipici nei volontari. La figura 2 riporta i modelli di temperatura per il gruppo durante le sessioni di controllo e di alcol, e la figura 3 riporta i BAC in cinque punti durante il giorno, corrispondente al protocollo sperimentale. L’interazione (ANOVA) tra il fattore tempo e il fattore gruppo era significativa (P < 0.0001). Ogni punto temporale dell’andamento della temperatura durante la sessione alcolica è stato confrontato con il punto corrispondente nella sessione di controllo mediante il test di somma di rango di Wilcoxon accoppiato. Questo confronto ha mostrato che la temperatura durante la sessione di alcol era significativamente più alta di notte (valore P che varia da 0,046 a 0,007 da 0300 a 0820) e significativamente più bassa di giorno, all’inizio della prova (valore P che varia da 0,047 a 0,007 da 1240 a 1400). Prima, tra e dopo queste ore, la temperatura non differiva significativamente. La temperatura media più bassa era 0,36°C più alta nella sessione di alcol (valore medio 36,48 ± 0,18°C) che nella sessione di controllo (valore medio 36,12 ± 0,17°C). La temperatura di picco nella sessione alcolica era di 37,03 ± 0,22°C, rispetto ai 37,07 ± 0,12°C della sessione di controllo. Quindi la riduzione dell’ampiezza del ritmo circadiano della temperatura tra le due sessioni (43%) è dovuta al punto basso più alto durante la sessione di alcol, rispetto alla sessione di controllo. Sette dei nove volontari hanno sperimentato un effetto ipertermico durante la notte.

DISCUSSIONE

Gli studi controllati sull’uomo e su altri animali che hanno trattato l’azione dell’alcol sulla temperatura corporea centrale si sono concentrati sull’effetto di una singola dose di etanolo e lo hanno considerato per alcune ore dopo la somministrazione. Questi studi hanno tutti concluso che l’alcol ha un effetto ipotermico. Negli esseri umani, Reinberg et al. (13) trovarono che il valore medio circadiano di 24 ore della temperatura orale diminuiva quando una singola dose di 0,67 g/kg veniva somministrata alle 0700, ma non era influenzata dalla stessa singola dose quando veniva somministrata alle 1100, 1900, o 2300. O’Boyle et al. (12) hanno registrato la temperatura orale per 3 ore dopo il consumo di 0,8 ml/kg di alcol alle 0800 o alle 1600. Hanno osservato un declino indotto dall’alcol della temperatura corporea orale durante la sessione delle 0800 e nessun effetto durante la sessione delle 1600. Yap et al. (14) hanno trovato un effetto ipotermico durante le 2 ore successive alla somministrazione di 0,75 g/kg di alcol alle 0900, 1500, 2100 e 0300. I rapporti sui roditori affermano che la somministrazione di alcol diminuisce la temperatura corporea (2), ed è stato ipotizzato che l’etanolo induce uno spostamento verso il basso del set point per il controllo della temperatura (1, 5). Un altro meccanismo suggerito è che l’alcol sopprime la termoregolazione (11).

Il nostro studio degli effetti dell’alcol sulla temperatura corporea è, a nostra conoscenza, il primo studio circadiano eseguito. Utilizza una somministrazione standardizzata e prolungata per ottenere condizioni sperimentali vicine a quelle sperimentate dai pazienti alcolisti. I cosiddetti effetti di mascheramento noti per influenzare la temperatura (6) sono stati controllati durante tutto lo studio. I volontari erano a letto, la temperatura ambiente era mantenuta da 20 a 22°C, i pasti erano standardizzati e la luce era controllata durante la notte. Tutti questi parametri erano simili in entrambe le sessioni. Abbiamo trovato che il consumo di alcol ha portato a una diminuzione della temperatura corporea all’inizio della prova, durante il giorno (tra 1240 e 1400), un risultato coerente con l’effetto ipotermico standard dell’alcol riportato in letteratura, come descritto sopra. Il risultato principale del nostro studio, tuttavia, è che il consumo di alcol ha aumentato la temperatura corporea notturna. Infatti, in questo studio, dimostriamo chiaramente che il consumo di alcol ha influenzato drammaticamente la temperatura corporea del nucleo circadiano, inducendone l’aumento notturno (aumento medio di 0,36°C); ciò ha portato a una diminuzione del ∼43% dell’ampiezza del ritmo circadiano della temperatura. I nostri dati, ottenuti su base circadiana, suggeriscono fortemente che l’effetto dell’alcol sulla temperatura corporea centrale è dipendente dal tempo e, in definitiva, riduce l’ampiezza del ritmo. Un’altra spiegazione dovrebbe essere considerata alla luce del rapporto di Gallaher e Egner (4) sui roditori. Hanno studiato gli effetti sulla temperatura dell’iniezione di etanolo alle 0900 (durante il periodo di riposo) a dosi che vanno da 2 a 6 g/kg. Hanno osservato un effetto ipotermico ma anche un’ipertermia di rimbalzo durante i successivi periodi di riposo e persistente per diversi giorni. Hanno ipotizzato una lieve sindrome da astinenza o in alternativa un’interruzione del normale ritmo circadiano della temperatura. Poiché i livelli di alcol nel sangue erano più bassi durante la notte che durante il giorno nel nostro esperimento, un rimbalzo simpatico associato all’astinenza non può essere escluso. Ulteriori esperimenti sono tuttavia necessari per confermare questa ipotesi. Nonostante la mancanza di conferma, troviamo comunque più plausibile l’ipotesi tempo-dipendente, perché l’ipertermia in astinenza si osserva generalmente dopo lunghi periodi di alcolismo e perché i nostri soggetti non erano alcolisti.

Perspettive

I nostri dati suggeriscono fortemente che l’alcol ha un effetto ipertermico di notte negli esseri umani. Questo potrebbe avere gravi conseguenze, soprattutto sull’umore e sul sonno. Numerosi studi hanno riportato che l’ampiezza circadiana della temperatura diminuisce nei disturbi dell’umore (3) e che il sonno è fortemente legato al ritmo della temperatura (8). La drammatica diminuzione dell’ampiezza del ritmo circadiano della temperatura che abbiamo osservato può spiegare, almeno in parte, alcuni segni clinici osservati nei pazienti alcolisti, compresi i disturbi del sonno e dell’umore. I nostri dati suggeriscono che il consumo di alcol esacerba la tendenza verso l’appiattimento della curva circadiana della temperatura e di conseguenza intensifica il sonno e disturbi dell’umore. Allo stesso modo, suggeriamo che le condizioni fisiopatologiche, compresi i disturbi dell’umore e del sonno, il jet lag, il lavoro a turni e l’invecchiamento, che sono noti per provocare un’alterazione della temperatura, sono aggravati dal consumo di alcol. Ulteriori dati su pazienti alcolisti sono necessari per verificare queste ipotesi.

FOOTNOTES

• Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni dell’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Centre Hospitalier Régional Universitaire di Lille, e Institut de Recherches Scientifiques sur les Boissons.

• Indirizzo per richieste di stampa e altra corrispondenza: T. Danel, Clinique de la Charité, Centre Hospitalier Régional Universitaire, 59037 Lille Cedex, Francia (E-mail:fr).

• I costi di pubblicazione di questo articolo sono stati sostenuti in parte dal pagamento delle spese di pagina. L’articolo deve quindi essere contrassegnato “pubblicità” in conformità con 18 U.S.C. Sezione 1734 solo per indicare questo fatto.