Anche se il miglioramento della prognosi del GC con PM si ottiene con nuovi agenti chemioterapici e di targeting molecolare, l’effetto terapeutico rimane insoddisfacente. La gestione multidisciplinare che combina chirurgia e chemioterapia è ritenuta una terapia di speranza perché le lesioni metastatiche si riducono considerevolmente o scompaiono apparentemente dopo la chemioterapia in alcuni casi. Tuttavia, rispetto alla sola chemioterapia, la modalità terapeutica con gastrectomia e chemioterapia postoperatoria non è riuscita ad offrire un vantaggio in termini di sopravvivenza, il che è probabilmente dovuto ad un’aderenza danneggiata alla chemioterapia dopo la chirurgia. Al contrario, un nuovo modello multidisciplinare di terapia di conversione, definito come un intervento chirurgico seguito da chemioterapia per i tumori che sono stati inizialmente considerati solo marginalmente resecabili o non resecabili, con l’obiettivo di ottenere una resezione R0, è stato segnalato per essere sicuro e in grado di prolungare la sopravvivenza dei pazienti con GC con PM.
La sopravvivenza globale mediana (OS) è solo 3-6 mesi per i pazienti con GC con PM senza alcun trattamento. I regimi a base di platino o 5-FU sono stati raccomandati come la chemioterapia di prima linea per il GC con PM. Tuttavia, il tasso di OS a 1 anno è solo 16-40.7% e la OS mediana è di 3.1-10.6 mesi, suggerendo che l’effetto della sola chemioterapia sistemica è limitato. Recentemente, la terapia di conversione che combina la chemioterapia di induzione e una seconda chirurgia sembra dare risultati interessanti. Nel 2008, Ishigami et al. hanno incluso 18 pazienti con GC in stadio IV le cui metastasi a distanza erano inoperabili e li hanno trattati con una chemioterapia combinata di paclitaxel (PTX) e S-1 bisettimanale. Nove dei 18 pazienti avevano metastasi peritoneali. Dopo la chemioterapia per una media di 6 cicli, otto sono stati confermati come negativi alla diffusione peritoneale durante l’operazione, e il tasso di resezione R0 ha raggiunto l’88,9%. Successivamente, Okabe et al. hanno trattato 41 pazienti GC con PM utilizzando la chemioterapia con S-1 più cisplatino. Dopo due cicli di chemioterapia, 19 pazienti (46%) hanno ottenuto una risposta completa delle metastasi peritoneali, e 22 pazienti (57,9%) hanno ricevuto una resezione R0. Nei 22 pazienti che hanno ricevuto la resezione R0, il tasso di sopravvivenza a 3 anni è stato del 58,4%, con un tempo mediano di sopravvivenza di 43,2 mesi, che era significativamente più lungo di quelli con resezione non curativa (12,6 mesi) o senza chirurgia (10,3 mesi) (P < 0,0001). In seguito, molti studi hanno valutato l’effetto della terapia di conversione nei pazienti con GC PM, e la maggior parte di essi ha trovato che l’efficacia della terapia di conversione era molto meglio di quella della sola chemioterapia sistematica. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti portava lesioni metastatiche non resecabili tra cui PM, e l’analisi di sopravvivenza specifica per GC con PM non poteva essere eseguita a causa di dati confondenti. Pertanto, sono necessari in futuro studi focalizzati sul GC con PM e analisi di sottogruppo specificamente per i pazienti con GC con PM (Tabella 1).
In effetti, sia la classificazione del GC allo stadio IV che il PM del GC sono controversi, il che aumenta l’eterogeneità dei diversi studi. Per quanto riguarda lo stadio IV di GC, Kazuya et al. hanno introdotto un nuovo sistema di classificazione, che si basa principalmente sull’assenza (categorie 1 e 2) o sulla presenza (categorie 3 e 4) di disseminazione peritoneale macroscopica. Per quanto riguarda il PM del GC, la classificazione TNM dell’Unione internazionale contro il cancro (UICC) è il sistema di classificazione principalmente utilizzato, che è coerente con la classificazione giapponese del carcinoma gastrico ora. Recentemente, Fujimura et al. hanno sviluppato un nuovo sistema di punteggio semi-quantitativo per il PM. Tuttavia, per quanto riguarda quale sistema di classificazione è più utile nel guidare la terapia e prevedere la prognosi del GC, non abbiamo una risposta. Pertanto, un sistema di classificazione uniforme di PM è urgentemente necessario.
Anche se i risultati della terapia di conversione sembrano entusiasmanti, alcuni ricercatori hanno ancora alcuni dubbi sulla chemioterapia sistematica: (1) Per i pazienti con GC con PM, le lesioni misurabili che sono necessarie negli studi clinici per testare nuovi agenti antitumorali sono molto rare, quindi non sono stati sviluppati farmaci chemioterapici specificamente mirati alle PM (a parte alcune eccezioni); (2) a causa della barriera plasma-peritoneo, che impedisce ad un’alta concentrazione di agenti chemioterapici endovena di penetrare le lesioni PM in alte concentrazioni, la chemioterapia sistemica potrebbe non essere la scelta migliore per i pazienti con GC con PM. Di conseguenza, un altro approccio, la chemioterapia intraperitoneale (IP), viene a conoscenza dei clinici.
Recentemente, le ricerche sulla somministrazione IP di agenti chemioterapici hanno anche dimostrato una progressione incoraggiante. La chemioterapia IP è un metodo ideale a causa di diversi vantaggi: (1) I farmaci perfusi intraperitonealmente funzionano immediatamente sia sulle lesioni metastatiche sulla superficie peritoneale che sulle cellule tumorali libere nella cavità peritoneale; (2) rispetto alla chemioterapia endovenosa, la chemioterapia IP genera una maggiore concentrazione di farmaco nella cavità addominale; e (3) alcuni agenti non sono facilmente assorbiti nella circolazione sistemica, causando una emivita prolungata nella cavità addominale e una minore tossicità sistemica. La somministrazione intraperitoneale di cisplatino (CDDP) o mitomicina C (MMC) ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza dei pazienti con GC prevenendo il PM nel setting adiuvante o neoadiuvante. Tuttavia, alcuni altri studi hanno trovato che la chemioterapia IP con MMC o CDDP non ha prodotto effetti terapeutici apparenti a causa del rapido assorbimento del farmaco attraverso il peritoneo. Al contrario, a causa del loro grande peso molecolare, l’assorbimento dei taxani (come paclitaxel (PTX) e docetaxel (DTX)) è rinviato attraverso il sistema linfatico dopo la somministrazione IP. Le ricerche farmacocinetiche hanno anche confermato la ritenzione prolungata di DTX e PTX quando sono usati per via intraperitoneale. Pertanto, la somministrazione intraperitoneale di taxani è stato considerato come un metodo promettente per eliminare PM di GC a causa della capacità di penetrare direttamente nelle lesioni PM. Ad oggi, molti studi sono stati condotti per verificare l’efficienza dei taxani nel trattamento dei pazienti con GC con PM. Yamaguchi et al. hanno reclutato 35 pazienti con PM e li hanno trattati con PTX sistematicamente e PTX più S-1 per via intraperitoneale. Come risultato, nei sette pazienti con lesioni bersaglio, il tasso di risposta globale era del 71% e il tasso di OS a 1 anno era del 77,1% (intervallo di confidenza (CI) del 95%, 60,5-88,1). L’ascite maligna è diminuita o scomparsa in 15 dei 22 (68%) pazienti. Questo ha dimostrato che l’S-1 intraperitoneale con PTX era efficace nei pazienti con GC che hanno metastasi peritoneali macroscopiche.
In effetti, i clinici hanno anche delle controversie sull’efficacia di IP PTX sulla lesione primaria. Quindi, la chemioterapia sistemica combinata è postulata per migliorare l’efficienza di IP PTX a livello regionale e controllare la diffusione del cancro sistemico. E gli studi hanno confermato che la modalità di combinazione che include la chemioterapia sistemica e la chemioterapia IP è efficiente e sicura per i pazienti con GC con PM. La capecitabina e l’S-1 sono fluoropirimidine disponibili per via orale. Sia la capecitabina che la S-1 sono risultate ben tollerate e ugualmente attive nei pazienti con GC avanzato quando si combinano con l’oxaliplatino. Poiché l’S-1 non è ampiamente disponibile a livello globale, la combinazione di chemioterapia a base di platino e capecitabina è ancora la modalità di trattamento più comunemente usata nei pazienti con GC avanzato. Chan et al. hanno valutato l’efficacia e la fattibilità della combinazione di IP PTX settimanale con capecitabina e oxaliplatino (XELOX) nel trattamento dei pazienti con GC con PM. Come risultato, la citologia peritoneale di 11 pazienti (64,7%) è risultata negativa, l’OS mediana era di 18,8 mesi, e il tasso di sopravvivenza a 1 anno era del 72,2%, il che ha dimostrato che IP PTX e XELOX erano regimi efficaci nel GC con PM.
Anche se la terapia ad alta intensità di dose nella cavità addominale può essere raggiunta dalla chemioterapia IP, la penetrazione profonda del farmaco nella superficie peritoneale è limitata. Si dice che la chemioperfusione intraperitoneale ipertermica (HIPEC) può alterare la permeabilità della membrana delle cellule tumorali per aumentare l’assorbimento degli agenti anticancro e migliorare la distanza di penetrazione degli agenti chemioterapici fino a 2 mm. Inoltre, la combinazione di agenti chemioterapici (come CDDP e mitomicina C) e la terapia ipertermica hanno mostrato una citotossicità sinergica verso le cellule tumorali. Ni et al. hanno testato l’efficacia di una combinazione di chemioterapia loco-regionale (HIPEC) e chemioterapia sistemica (docetaxel per via endovenosa) e hanno scoperto che il protocollo di trattamento era utile e fattibile, e ha ottenuto risultati clinici soddisfacenti (risposta completa o parziale nel 73,2% dei pazienti). Negli anni precedenti, gli studi dei paesi asiatici come la Cina e il Giappone hanno sostenuto l’uso di HIPEC e citoriduzione per i pazienti con GC con PM. Considerando le differenze nel rischio genetico, nella biologia del tumore, nell’epidemiologia, nel trattamento e nello screening del GC nelle popolazioni occidentali e asiatiche, Badgwell et al. hanno valutato l’effetto della HIPEC con cisplatino 200 mg e mitomicina C 30 mg nei pazienti con GC con PM. Hanno scoperto che l’HIPEC era ben tollerato, con una breve durata della degenza ospedaliera e una bassa incidenza di complicazioni. Inoltre, hanno riportato una OS mediana di 30,2 mesi in pazienti con metastasi di GC limitate alla cavità addominale che hanno ricevuto una modalità di trattamento multidisciplinare, compresa la HIPEC. La chirurgia laparoscopica è molto comune a causa della sua minima invasione ora. Teoricamente, la distanza di penetrazione degli agenti antitumorali dalla superficie peritoneale è significativamente più breve nella HIPEC aperta condotta per laparotomia che nella HIPEC laparoscopica (LHIPEC) perché la pressione intraperitoneale è significativamente più bassa nella HIPEC aperta che nella HIPEC chiusa. Pertanto, si ritiene che la LHIPEC sia molto più efficiente della HIPEC aperta. E il risultato è stato confermato dallo studio di Yonemura et al. , che hanno eseguito la LHIPEC in 53 pazienti GC con PM, e hanno scoperto che la LHIPEC è una misura efficace per ridurre l’indice di cancro peritoneale (PCI) prima della chirurgia citoriduttiva. Tuttavia, Kitayama et al. hanno considerato che HIPEC ha il rischio di adesione peritoneale, che può seriamente compromettere l’efficacia della chemioterapia continua IP, e quindi non hanno raccomandato l’uso di HIPEC (Tabella 2).
In generale, l’effetto e la sicurezza degli agenti chemioterapici sono strettamente associati alla dose. Pertanto, la dose ottimale dovrebbe essere testata per gli agenti utilizzati nella chemioterapia IP. Nel determinare la dose raccomandata (RD) di docetaxel IP, Cho et al. hanno provato il docetaxel IP a 3 diversi livelli di dose (100, 80, o 60 mg/m2). Come risultato, hanno trovato che la RD di docetaxel intraperitoneale (100 mg/m2) era efficace con tossicità gestibili nel trattamento di pazienti con GC con PM. Con una durata mediana del follow-up di 20,8 mesi nei pazienti sopravvissuti, il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 6 mesi è stato fino al 69,0% (95% CI 53,7-84,3), che ha superato la percentuale prestabilita necessaria per soddisfare il risultato primario dello studio. Il dolore addominale era la tossicità non ematologica di grado 3/4 più frequente della chemioterapia IP. E i ricercatori hanno ritenuto che il frequente dolore addominale di grado 3/4 fosse dovuto all’irritazione intestinale causata dalla chemioterapia IP. Tuttavia, era trattabile con la riduzione della dose e la terapia di analgesici nella maggior parte dei pazienti, e nessuno di loro ha interrotto il trattamento a causa del mal di pancia .
La gastrectomia era una parte importante della terapia di conversione. Tuttavia, aspetti significativi, come i tempi e le modalità dell’operazione, e le indicazioni, rimangono da chiarire. In generale, la gastrectomia è stata suggerita per i pazienti che tollerano l’intervento chirurgico, se è stato dimostrato un effetto evidente della chemioterapia combinata. Le indicazioni per la gastrectomia erano l’assenza di metastasi non resecabili osservate dopo l’esame di imaging, il restringimento evidente o la scomparsa delle metastasi peritoneali, e i risultati negativi della citologia peritoneale. Comunemente, la risposta della PM è stata controllata mediante laparoscopia di seconda visione, il cui momento è stato determinato in base all’effetto della chemioterapia e al grado di PM prima della chemioterapia.
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