La verità sul colesterolo – Parte V

Nella Parte I, Parte II, Parte III e Parte IV di questa serie, abbiamo affrontato questi 6 concetti:

#1 – Cos’è il colesterolo?

#2 – Qual è la relazione tra il colesterolo che mangiamo e il colesterolo nel nostro corpo?

#3 – Il colesterolo fa male?

#4 – Come si muove il colesterolo nel nostro corpo?

#5 – Come si misura il colesterolo?

#6 – Come fa il colesterolo a causare problemi?

Presente aggiornamento sui punti di take-away dei post precedenti, se ne hai bisogno:

1. Il colesterolo è “solo” un’altra molecola organica nel nostro corpo, ma con una distinzione interessante: lo mangiamo, lo facciamo, lo immagazziniamo e lo espelliamo – tutti in quantità diverse.
2. Il pool di colesterolo nel nostro corpo è essenziale per la vita. Niente colesterolo = niente vita.
3. Il colesterolo esiste in 2 forme – non esterificato o “libero” (UC) ed esterificato (CE) – e la forma determina se possiamo assorbirlo o meno, o immagazzinarlo o meno (tra le altre cose).
4. Molto del colesterolo che mangiamo è in forma di CE. Non viene assorbito e viene espulso dal nostro intestino (cioè, lascia il nostro corpo nelle feci). La ragione per cui questo accade è che il CE non solo deve essere de-esterificato, ma compete per l’assorbimento con le quantità molto più grandi di UC fornite dalla via biliare.
5. Il riassorbimento del colesterolo che sintetizziamo nel nostro corpo (cioè, il colesterolo prodotto endogeno) è la fonte dominante del colesterolo nel nostro corpo. Cioè, la maggior parte del colesterolo nel nostro corpo è stato prodotto dal nostro corpo.
6. Il processo di regolazione del colesterolo è molto complesso e sfaccettato con molteplici livelli di controllo. Ho toccato solo il lato dell’assorbimento, ma anche il lato della sintesi è complesso e altamente regolato. Scoprirete che la sintesi e l’assorbimento sono molto correlati.
7. Mangiare colesterolo ha un impatto minimo sui livelli di colesterolo nel vostro corpo. Questo è un fatto, non la mia opinione. Chiunque vi dica il contrario è, nella migliore delle ipotesi, ignorante in materia. Nel peggiore dei casi, è un ciarlatano intenzionale. Anni fa le linee guida canadesi hanno rimosso la limitazione del colesterolo alimentare. Il resto del mondo, specialmente gli Stati Uniti, deve mettersi al passo. Per vedere un riferimento importante su questo argomento, guarda qui.
8. Il colesterolo e i trigliceridi non sono solubili nel plasma (cioè, non possono dissolversi in acqua) e sono quindi detti idrofobici.
9. Per essere trasportati ovunque nel nostro corpo, ad esempio dal fegato all’arteria coronaria, hanno bisogno di essere trasportati da uno speciale contenitore proteico chiamato lipoproteina.
10. Quando queste “navi” chiamate lipoproteine lasciano il fegato, subiscono un processo di maturazione in cui si liberano di gran parte del loro “carico” di trigliceridi sotto forma di acidi grassi liberi, e così facendo le rendono più piccole e più ricche di colesterolo.
11. Proteine speciali, le apoproteine, svolgono un ruolo importante nello spostare le lipoproteine nel corpo e nel facilitare le loro interazioni con altre cellule. Le più importanti sono la classe apoB, che risiede sulle particelle VLDL, IDL e LDL, e la classe apoA-I, che risiede per lo più sulle particelle HDL.
12. Il trasporto del colesterolo nel plasma avviene in entrambe le direzioni, dal fegato e dall’intestino tenue verso la periferia e verso il fegato e l’intestino tenue (l'”intestino”).
13. La funzione principale delle particelle contenenti apoB è di trasportare energia (trigliceridi) ai muscoli e fosfolipidi a tutte le cellule. Il loro colesterolo viene riportato al fegato. Le particelle contenenti apoA-I trasportano il colesterolo ai tessuti steroidogenici, agli adipociti (un organo di stoccaggio per l’estere di colesterolo) e infine al fegato, all’intestino o al tessuto steroidogenico.
14. Tutte le lipoproteine fanno parte del sistema umano di trasporto dei lipidi e lavorano armoniosamente insieme per trasportare efficacemente i lipidi. Come probabilmente state iniziando ad apprezzare, il modello di traffico è altamente complesso e le lipoproteine scambiano costantemente i loro lipidi di nucleo e di superficie.
15. La misurazione del colesterolo ha subito una drammatica evoluzione negli ultimi 70 anni con la tecnologia al centro del progresso.
16. Oggi, la maggior parte delle persone negli Stati Uniti (e nel mondo) si sottopone a un pannello lipidico “standard”, che misura direttamente solo TC, TG e HDL-C. L’LDL-C viene misurato o più spesso stimato.
17. Esistono test più avanzati per misurare direttamente l’LDL-C (anche se nessuno è standardizzato), insieme al contenuto di colesterolo di altre lipoproteine (es, VLDL, IDL) o delle sottoparticelle lipoproteiche.
18. Il test più frequentemente usato e raccomandato dalle linee guida che può contare il numero di particelle LDL è l’apolipoproteina B o LDL-P NMR, che fa parte del NMR LipoProfile. NMR può anche misurare la dimensione delle particelle LDL e altre lipoproteine, che è prezioso per prevedere la resistenza all’insulina in pazienti naïve ai farmaci, prima che si notino cambiamenti nei livelli di glucosio o insulina.
19. La progressione da un’arteria completamente normale a un’arteria “intasata” o aterosclerotica segue un percorso molto chiaro: una particella contenente apoB supera lo strato endoteliale nello spazio subendoteliale, la particella e il suo contenuto di colesterolo vengono trattenuti, arrivano le cellule immunitarie, ne consegue una risposta infiammatoria che “fissa” le particelle contenenti apoB al loro posto E fa più spazio per altre particelle.
20. Mentre l’infiammazione gioca un ruolo chiave in questo processo, è la penetrazione dell’endotelio e la ritenzione all’interno dell’endotelio che guidano il processo.
21. La lipoproteina contenente apoB più comune in questo processo è certamente la particella LDL. Tuttavia, anche le Lp(a) e le lipoproteine contenenti apoB giocano un ruolo, specialmente nelle persone insulino-resistenti.
22. Se vuoi fermare l’aterosclerosi, devi abbassare il numero di particelle LDL.

Concetto #7 – Le dimensioni di una particella LDL contano?

Sono pochi, se non nessuno, gli argomenti in lipidologia che generano più confusione e discussioni di questo. È tutto il mese che ci sto arrivando, quindi penso che sia giunto il momento di affrontare questo argomento a testa alta. Ho letto molti articoli e visto molte conferenze su questo argomento, ma quella che mi ha rubato il cuore è stata una conferenza tenuta da Jim Otvos alla 66a sessione scientifica dell’ADA a Washington, DC. Alcune delle figure che sto usando in questo post sono prese direttamente o modificate dal suo discorso o da discussioni successive.

All’inizio di questa discussione voglio sottolineare due scenari clinici da tenere a mente:

1. Il disturbo lipoproteico più letale è l’ipercolesterolemia familiare, che ho discusso in post precedenti. Tali pazienti hanno tutti grandi particelle LDL, ma la maggior parte di questi pazienti muoiono nell’infanzia o nella prima età adulta se non vengono trattati con farmaci per ridurre il numero di particelle.
2. Inversamente, i pazienti diabetici e altri pazienti con sindrome metabolica avanzata hanno piccole particelle LDL, ma spesso vivono bene fino ai loro 50 e 60 anni prima di soccombere alle malattie aterosclerotiche.

Il denominatore comune è che entrambi i gruppi di pazienti in (1) e (2) hanno LDL-P elevate. Quello che cercherò di mostrarvi oggi è che una volta aggiustato per il numero di particelle, la dimensione delle particelle non ha alcuna relazione statisticamente significativa con il rischio cardiovascolare. Ma prima, un po’ di geometria.

“Pattern A” contro “Pattern B” LDL

L’introduzione dell’elettroforesi a gradiente su gel, circa 30 anni fa, è ciò che ha fatto nascere l’interesse per le dimensioni delle particelle LDL. Non mancano gli studi degli ultimi 25 anni che dimostrano che dei seguenti 2 scenari, uno ha un rischio maggiore, a parità di altre condizioni. .

Ecco l’esempio: Consideriamo 2 pazienti, entrambi con lo stesso contenuto totale di colesterolo nelle loro particelle LDL, diciamo 130 mg/dL. Inoltre, supponiamo che ognuno abbia il rapporto “ideale” tra estere del colesterolo core e trigliceridi (ricordiamo dalla Parte I e III di questa serie che questo rapporto è 4:1). Spiegherò in un post successivo perché questa assunzione è probabilmente sbagliata tanto spesso quanto è giusta, ma per semplicità voglio fare un punto geometrico.

1. LDL-C = 130 mg/dL, Modello A (particelle grandi) – persona a sinistra nella figura qui sotto
2. LDL-C = 130 mg/dL, Modello B (particelle piccole) – persona a destra nella figura qui sotto

Con la serie di ipotesi che ho esposto, il caso #2 è il caso a più alto rischio. In altre parole, a parità di concentrazione di colesterolo nelle particelle LDL, assumendo lo stesso rapporto CE:TG, è matematicamente necessario che la persona a destra, caso #2, abbia più particelle, e quindi abbia un rischio maggiore.

Concetto bonus: Quello che bisogna davvero sapere è quante molecole di colesterolo ci sono per ogni particella LDL. Ci vogliono sempre più particelle LDL impoverite di colesterolo che particelle LDL ricche di colesterolo per trafficare il colesterolo nel plasma, e il numero di molecole di colesterolo dipende sia dalle dimensioni che dal contenuto di TG nel nucleo. Più TG ci sono nella particella, meno colesterolo c’è nella particella.

Perché allora la persona sulla destra ha un rischio maggiore? È perché ha più particelle? O perché ha particelle più piccole?

Questa è la domanda giugulare che voglio affrontare oggi.

Se si capisce che la persona a destra, sotto le ipotesi molto attente e dichiaratamente troppo semplificate che ho dato, è più a rischio della persona a sinistra, ci sono solo 4 ragioni possibili:

1. Le particelle LDL piccole sono più aterogenee di quelle grandi, indipendentemente dal numero.
2. Il numero di particelle è ciò che aumenta il rischio aterogeno, indipendentemente dalla dimensione.
3. Entrambe le dimensioni e il numero contano, e quindi la persona sulla destra è “doppiamente” a rischio.
4. Nessuna delle due caratteristiche conta e questi attributi (cioè, dimensioni e numero) sono marcatori per qualcos’altro che conta.

Chi mi conosce bene sa che amo pensare in termini MECE quando possibile. Questo è un buon posto per farlo.

Escludo subito la Ragione #4 perché se non vi ho ancora convinto che le particelle LDL sono l’agente causale dell’aterosclerosi, nient’altro che io dica conta. I dati degli studi sono ineccepibili e ora ci sono 7 linee guida in tutto il mondo che sostengono la misurazione del numero di particelle per la valutazione del rischio. Più particelle LDL hai, maggiore è il tuo rischio di aterosclerosi.

Ma come facciamo a sapere se la Ragione #1, #2, o #3 è corretta?

Questo dato (uno dei più famosi in questo dibattito) è tratto dal Quebec Cardiovascular Study, pubblicato nel 1997, in Circulation. Puoi trovare questo studio qui.

Questo è un grafico un po’ complesso se non sei abituato a guardarlo. Mostra il rischio relativo – ma in 2 dimensioni. Sta guardando il ruolo delle dimensioni delle LDL e dell’apoB (un proxy per le LDL-P, che ricorderete dai post precedenti). Ciò che sembra chiaro è che nei pazienti con basse LDL-P (cioè, apoB < 120 mg/dl), le dimensioni non contano. Il rischio relativo è 1,0 in entrambi i casi, indipendentemente dalla dimensione del picco delle LDL. Tuttavia, nei pazienti con molte particelle LDL (cioè, apoB > 120 mg/dl), la dimensione del picco LDL più piccola sembra portare un rischio molto maggiore – 6.2X.

Se si guardasse solo questa figura, si potrebbe finire per trarre la conclusione che sia la dimensione che il numero sono indipendentemente predittivi del rischio (cioè, Ragione #3, sopra). Non una conclusione illogica…

Quello che non è spesso menzionato, tuttavia, è ciò che è nel testo dell’articolo:

“Tra lipidi, lipoproteine e apolipoproteine variabili, apo B è venuto fuori come il migliore e solo significativo predittore di rischio di cardiopatia ischemica (IHD) in analisi multivariata stepwiselogistic (P=.002).”

“LDL-PPD – come una variabile continua non ha contribuito al rischio di IHD dopo il contributo dei livelli di apo B al rischio IHD era stato considerato.”

Cos’è una variabile continua? Qualcosa come altezza o peso, dove i valori possibili sono infiniti tra un intervallo. Contrasta questo con variabili discrete come “alto” o “basso”, dove ci sono solo due categorie. Per esempio, se definisco “alto” come maggiore o uguale a 6 piedi, l’intera popolazione del mondo potrebbe essere collocata in due gruppi: Quelli che sono “bassi” (cioè, meno di 6 piedi di altezza) e quelli che sono “alti” (cioè, quelli che sono alti 6 piedi e più). Questa figura mostra la dimensione delle LDL come se fosse una variabile discreta – “grande” o “piccola” – ma ovviamente non lo è. È continua, cioè può assumere qualsiasi valore, non solo “grande” o “piccolo”. Quando questa stessa analisi viene fatta usando le dimensioni delle LDL come variabile continua, l’influenza delle dimensioni sparisce e conta solo l’apoB (cioè le LDL-P).

Questo effetto è stato osservato successivamente, compreso il famoso studio Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), che potete leggere qui. Lo studio MESA ha esaminato l’associazione tra LDL-P, LDL-C, dimensioni LDL, IMT (spessore intima-media – il miglior marcatore non invasivo che abbiamo per l’aterosclerosi), e molti altri parametri in circa 5.500 uomini e donne per un periodo di diversi anni.

Questo studio ha usato lo stesso tipo di analisi statistica dello studio precedente per analizzare il ruolo reale delle LDL-P rispetto alla dimensione delle particelle, come riassunto nella tabella qui sotto.

Questa tabella ci mostra che quando le LDL-P NON sono prese in considerazione (cioè analisi “non aggiustata”), un aumento di una deviazione standard nella dimensione delle particelle è associato a 20,9 micron di MENO aterosclerosi, ciò che ci si potrebbe aspettare se si crede che la dimensione delle particelle conti. Particelle più grandi, meno aterosclerosi.

Tuttavia, e questa è la parte importante, quando gli autori hanno aggiustato per il numero di particelle LDL (in giallo), lo stesso fenomeno non è stato osservato. Ora, un aumento delle dimensioni delle particelle LDL di 1 deviazione standard era associato a 14,5 micron supplementari di aterosclerosi, anche se di scarsa importanza (p=0,05).

Lasciate che ripeta questo punto: Una volta che si tiene conto delle LDL-P, la relazione tra aterosclerosi e dimensione delle particelle è abolita (e addirittura tende a muoversi nella direzione “sbagliata” – cioè, particelle più grandi, più aterosclerosi).

Permettetemi di usare un’altra analisi per illustrare nuovamente questo punto. Se si aggiusta per età e sesso, ma non LDL-P , i cambiamenti nel numero di particelle LDL (mostrato in quintili, quindi ogni gruppo mostra i cambiamenti di frazioni del 20%) sembrano non avere alcuna relazione con IMT (cioè, aterosclerosi).

Tuttavia, quando si aggiusta per le piccole LDL-P , diventa chiaro che l’aumento del numero di grandi particelle LDL aumenta significativamente il rischio.

Ho coperto solo una piccola parte del lavoro che affronta questa questione, ma questo problema è ora abbastanza chiaro. Una piccola particella LDL non è più aterogena di una grande, ma solo rimuovendo i fattori di confusione questo è chiaro. Quindi, se si guarda indietro alla figura che ho usato per affrontare questa domanda, ora dovrebbe essere chiaro che la Ragione 2 è quella corretta.

Questo non implica che la persona “media” che va in giro con particelle piccole non è a rischio. Implica solo quanto segue:

1. Le piccole dimensioni delle loro particelle sono probabilmente un marker per qualcos’altro (ad esempio, uno squilibrio metabolico dovuto a un maggiore traffico di trigliceridi all’interno delle particelle LDL);
2. Se non si conosce il loro numero di particelle (cioè, LDL-P o apoB), in realtà non si conosce il loro rischio.

Chiudiamo qui per questa settimana. La prossima settimana affronteremo un’altra domanda che probabilmente è stata nella vostra mente: Perché abbiamo bisogno di misurare le LDL-P o apoB? Il test LDL-C ordinato dal mio medico non è sufficiente per prevedere il mio rischio?

Sommario

• A prima vista sembrerebbe che i pazienti con particelle LDL più piccole siano più a rischio di aterosclerosi dei pazienti con particelle LDL grandi, a parità di condizioni. Quindi, questa idea che il modello A è “buono” e il modello “B” è cattivo è diventato abbastanza popolare.
• Per affrontare questa domanda, tuttavia, si deve guardare ai cambiamenti negli eventi cardiovascolari o nei marcatori diretti di aterosclerosi (ad esempio, IMT) tenendo costante la LDL-P e poi ancora tenendo costante la dimensione delle LDL. Solo quando si fa questo si può vedere che la relazione tra dimensione ed evento svanisce. L’unica cosa che conta è il numero di particelle LDL – grandi, piccole o miste.
• “Una particella è una particella è una particella”. Se non si conosce il numero, non si conosce il rischio.