Obiettivi di apprendimento

– Capire le differenze biologiche e cliniche tra il cancro al colon sinistro e quello destro;

– Identificare le terapie appropriate per i pazienti con cancro al colon metastatico secondo il sito del tumore primario e il profilo molecolare.

Introduzione

I tumori derivanti da diverse regioni del colon-retto sono clinicamente e molecolarmente distinti.1-5 I tumori del lato destro, che comprendono quelli del cieco, del colon ascendente e dei due terzi prossimali del colon trasverso, nascono embriologicamente dal midgut. I tumori del lato sinistro, che comprendono quelli del terzo distale del colon trasverso, del colon discendente, del colon sigmoide e del retto, nascono dall’intestino posteriore. I tumori del lato destro e del lato sinistro sono comunemente definiti come prossimali e distali alla flessura splenica, rispettivamente. Anche i sistemi di supporto vascolare sono unici a seconda della posizione, con i lati destro e sinistro del colon sostenuti dalle arterie mesenteriche inferiori e superiori, rispettivamente. I tumori colorettali (CRC) lato sinistro e lato destro differiscono ampiamente in termini di espressione genica, mutazioni del DNA e profilo di metilazione.5 Clinicamente, i CRC lato sinistro e lato destro differiscono nelle tendenze epidemiologiche e negli esiti. Circa due terzi dei tumori sporadici del colon sono di lato sinistro e ospitano le tradizionali alterazioni del Vogelgram6 , mentre un terzo sono di lato destro e seguono percorsi cancerogeni diversi. Inoltre, gli individui con le alterazioni genetiche germinali delle sindromi ereditarie mostrano una propensione allo sviluppo di tumori del lato destro. Il sito del tumore primario è stato correlato con la sopravvivenza in modo dipendente dallo stadio, così come con la risposta agli agenti mirati nei pazienti con malattia metastatica.7 Oltre alla mutazione RAS e allo stato di instabilità dei microsatelliti (MSI), il sito del tumore è stato recentemente incorporato nelle linee guida del National Comprehensive Cancer Network8 per prendere decisioni sul trattamento. È importante notare che le prove emergenti suggeriscono che il CRC rappresenta un continuum biologico,9 piuttosto che una dicotomia definita da punti di riferimento anatomici o embrionali.10

Parco genetico e molecolare in base alla sede del tumore

Il CRC sul lato sinistro e quello destro presentano profili unici a livello genetico, epigenetico, trascrittomico e proteomico, nonché differenze all’interno del microbioma. Anche se alcune alterazioni sono comuni alla maggior parte dei CRC, come le mutazioni APC e le aberrazioni del percorso WNT, almeno 1300 geni sono stati identificati con modelli di espressione distinti nei CRC lato sinistro e lato destro.3 I dati del Cancer Genome Atlas dimostrano che i tumori lato destro mostrano un genotipo ipermutato che è in gran parte diploide e in cui MSI è relativamente prevalente,2 mentre i tumori lato sinistro mostrano più frequentemente perdita di eterozigosità e instabilità cromosomica.11,12 I tumori del lato sinistro sono arricchiti di mutazioni KRAS, amplificazioni EGFR/HER2 e un alto livello di espressione di anfiregulina ed epiregulina.5,13 Al contrario, i tumori del lato destro sono arricchiti di mutazioni BRAF, PI3KCA e TGFBR2.14 Le differenze nella metilazione del DNA tra i tumori del lato sinistro e quelli del lato destro sono state ben documentate; in particolare, il fenotipo CpG island methylator (CIMP), o ipermetilazione del DNA in un unico insieme di regioni geniche che rimangono non metilate nei tumori non CIMP, è più prevalente nei CRC del lato destro. Inoltre, i tumori del lato destro sono caratterizzati da diversi fattori prognostici avversi, tra cui la firma del percorso seghettato e l’istologia mucinosa e indifferenziata. La distribuzione dei sottotipi molecolari di consenso (CMS) differisce nel colon e nel retto, con una maggiore proporzione di tumori CMS1 (immunitario/MSI) e CMS3 (metabolico) nel lato destro del colon, e una maggiore proporzione di tumori CMS2 (canonico) e CMS4 (mesenchimale) nel lato sinistro del colon.15 Sono state illustrate le differenze all’interno del microbioma tra i sottositi, con Fusobacterium, Escherichia-Shigella e Leptotrichia più abbondanti nei tumori del lato sinistro, e Prevotella, Peptostreptococcus e Selenomonas più prevalenti nei tumori del lato destro.16

Le interazioni tra sottosito tumorale, profilo molecolare ed esiti continuano ad essere esplorate. Per esempio, nel cancro del colon in stadio III, il beneficio prognostico favorevole dello stato di riparazione carente del mismatch (dMMR) è stato dimostrato essere limitato ai pazienti che hanno tumori sul lato destro9,17; i pazienti che hanno tumori dMMR sul lato sinistro vanno peggio in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS)17 e sopravvivenza globale (OS)9 rispetto ai pazienti con tumori dMMR sul lato destro. Inoltre, la presenza di una mutazione KRAS è stata associata a una OS più povera nel lato sinistro (hazard ratio , 1.98; 95% CI, 1.49-2.63; P<.0001) che nel cancro del colon destro (HR, 1.25; 95% CI, 0.97-1.60; P=.079) tra i pazienti con malattia in stadio III.9 Un’interazione significativa tra lo stato di KRAS e la sede del tumore è stata dimostrata anche in pazienti con CRC metastatico.18

Clinicamente, i tumori prossimali si presentano più spesso in stadi più avanzati19 e sono associati a una peggiore OS20 rispetto ai tumori distali. Sulla base di queste differenze molecolari e cliniche, i tumori colorettali sinistri e destri sono sempre più riconosciuti come tumori unici che possono rispondere a diverse strategie terapeutiche.

Integrare il lato del tumore nella gestione del cancro colorettale metastatico

I pazienti con CRC metastatico hanno una maggiore OS, una sopravvivenza libera da progressione (PFS) più lunga e tassi di mortalità inferiori se i loro tumori sono sinistri piuttosto che destri.21-23 Anche se l’effetto prognostico della localizzazione del tumore sulla malattia metastatica è stato stabilito, il suo effetto predittivo sul beneficio della terapia sistemica è un’area di indagine attiva. Date le differenze nell’espressione genica tra CRC lato sinistro e lato destro nell’angiogenesi e nei percorsi associati al recettore del fattore di crescita endoteliale (EGFR) e la pratica standard corrente, l’attenzione è stata naturalmente diretta verso la comprensione del beneficio differenziale di cetuximab (Erbitux, Lilly) o bevacizumab nei siti del tumore primario.

I dati provenienti da studi pivotali di fase 2 e di fase 3 supportano l’idea che i pazienti con tumori RAS wild-type hanno molte più probabilità di trarre beneficio dall’inibizione di EGFR se i loro tumori sono sul lato sinistro piuttosto che sul lato destro.18,24 Un’analisi combinata25 di 5 studi randomizzati di prima linea (FIRE-3, CRYSTAL, PRIME, PEAK e CALGB/SWOG 80405) e 1 studio randomizzato di seconda linea (20050181) ha esaminato l’effetto predittivo del lato del tumore sugli esiti nei pazienti trattati con cetuximab o panitumumab (Vectibix, Amgen) in combinazione con la chemioterapia. I risultati sono stati coerenti tra gli studi e le linee di trattamento. Solo i pazienti con tumori del lato sinistro hanno avuto un miglioramento significativo in PFS (hazard ratio, 0.78; P per l’interazione =.002) e OS (HR, 0.75; P per l’interazione <.001) quando trattati con cetuximab o panitumumab più chemioterapia, piuttosto che con chemioterapia da sola o chemioterapia più bevacizumab. Comparativamente, tale beneficio non è stato visto in quelli con tumori del lato destro (HR, 1,12 per OS e PFS). Una tendenza a migliorare i tassi di risposta con la terapia anti-EGFR è stata osservata anche nei tumori del lato sinistro (odds ratio, 2,12) rispetto a quelli del lato destro (odds ratio, 1,47) (P per interazione=.07).25 Altri hanno riportato risultati simili26-28 con entrambi i backbone a base di oxaliplatino e irinotecan quando l’analisi è stata limitata ai regimi a base di panitumumab.29 Nello studio FIRE-3 (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment for Patients With Metastatic Colorectal Cancer), è stato ottenuto un beneficio in termini di OS con FOLFIRI/cetuximab rispetto a FOLFIRI/bevacizumab (38,3 vs 28,0 mesi; HR, 0,63; P=.002) nei pazienti con CRC sul lato sinistro; nessuna differenza significativa è stata vista nei pazienti con CRC sul lato destro (P=.28). Allo stesso modo, nello studio CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer), non è stato visto alcun beneficio per l’aggiunta di cetuximab a FOLFIRI nei pazienti con tumori sul lato destro, ma il cetuximab ha dimostrato di migliorare la PFS (12.0 vs 8.9 mesi; HR, 0.50; P <.001) e OS (28.7 vs 21.7 mesi; HR, 0.65; P=.002) in quelli con tumori del lato sinistro.

Nel setting di seconda linea e oltre, l’evidenza suggerisce che il beneficio del cetuximab rimane limitato ai pazienti con tumori del lato sinistro.25,30,31 In un’analisi retrospettiva dello studio FIRE-3,32 la terapia di seconda linea è risultata significativamente più efficace nel ritardare il tempo alla seconda progressione nei pazienti con tumori del lato sinistro rispetto a quelli del lato destro (6,0 vs 3,8 mesi; HR, 0,61; P <.001), e il beneficio è stato maggiore in quelli che hanno ricevuto regimi contenenti cetuximab vs bevacizumab. Nei pazienti con malattia refrattaria alla chemioterapia standard, un’analisi dello studio di fase 3 NCIC CO.17 (Cetuximab and Best Supportive Care Compared With Best Supportive Care Alone in Treating Patients With Metastatic Epidermal Growth Factor Receptor-Positive Colorectal Cancer) ha mostrato una differenza significativa tra cetuximab e best supportive care nel migliorare la PFS (3. 6 vs 1.8 mesi; HR).6 vs 1.8 mesi; HR, 0.53; P <.0001) e OS (6.8 vs 4.2 mesi; HR, 0.60; P=.0003) in quelli con tumori del lato sinistro; tuttavia, nessun beneficio è stato visto in quelli con tumori del lato destro.1 Allo stesso modo, uno studio che ha esaminato i pazienti che hanno ricevuto cetuximab di terza o ultima linea ha mostrato miglioramenti significativi nel tempo di interruzione del trattamento e nella OS nei pazienti con tumori del lato sinistro rispetto a quelli del lato destro.33 In un piccolo studio di pazienti che hanno ricevuto cetuximab o irinotecan più cetuximab, non è stato visto alcun beneficio clinico significativo (nel tasso di risposta o PFS) in quelli con tumori del lato destro.34 Oltre alle mutazioni RAS, lo stato del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) è emerso come un marcatore predittivo non solo del beneficio della terapia HER2-diretta, come trastuzumab, lapatinib (Tykerb, Novartis), o pertuzumab (Perjeta, Genentech), ma anche della mancanza di beneficio della terapia anti-EGFR. In uno studio su pazienti con tumori RAS/BRAF wild-type, la somministrazione di una terapia anti-EGFR in seconda linea è stata associata a una PFS inferiore tra coloro che avevano tumori HER2-amplificati rispetto a coloro che avevano tumori non HER2-amplificati.35

In contrasto con i dati per la terapia basata sull’EGFR, la maggior parte delle prove sostiene un beneficio clinico con l’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia che è indipendente dalla sede del tumore primario.36,37 Alcuni studi hanno suggerito un beneficio preferenziale per alcune sotto-sedi38 o tumori del lato sinistro,39,40 ma questi dati devono ancora essere confermati in ulteriori studi.

La nostra comprensione dell’influenza della localizzazione del tumore sulla risposta a terapie specifiche continua ad evolversi man mano che il lato sinistro viene incluso prospetticamente come fattore di stratificazione negli studi clinici.

Effetto della localizzazione del tumore nel cancro colorettale in stadio iniziale

Anche se gli studi hanno dato risultati contrastanti, l’evidenza suggerisce un ruolo prognostico della sede del tumore che può variare secondo lo stadio nel CRC non metastatico. Tra i pazienti con CRC in stadio I, avere un tumore sul lato destro è stato associato a una DFS a 5 anni significativamente migliore,41 alla sopravvivenza cancro-specifica e alla OS,42 anche se non tutti gli studi hanno dimostrato una differenza significativa43 (sebbene in una popolazione con una prognosi generalmente eccellente indipendentemente dal sito del tumore). Allo stesso modo, nei pazienti con malattia in stadio II, alcuni studi hanno dimostrato tassi di recidiva più bassi44 e una sopravvivenza superiore in quelli con tumori primari prossimali,20,42,45 mentre altri hanno dimostrato l’effetto opposto della lateralità sugli esiti.43,46 All’interno dello stadio III del CRC, la scoperta di migliori risultati nei pazienti con tumori distali è stata più coerente tra gli studi,20,43,46 anche se uno studio Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) non ha trovato alcuna differenza significativa nei tassi di sopravvivenza specifica per il cancro e di OS tra i pazienti con tumore al colon sinistro e quelli con tumore al colon destro.42

Si sa meno sull’effetto predittivo della posizione del tumore sul beneficio della chemioterapia adiuvante. Uno studio retrospettivo sul CRC in stadio III47 ha suggerito un beneficio selettivo di sopravvivenza per la chemioterapia adiuvante nei pazienti con tumori del lato destro e nelle donne, ma non negli uomini con tumori del lato sinistro. Tuttavia, questo studio era precedente all’introduzione dell’oxaliplatino (i pazienti ricevevano 5-fluorouracile/ levamisolo) e non era riportato alcun test di interazione, quindi i risultati non possono essere applicati alla pratica attuale. Una più recente analisi Medicare-SEER di pazienti con CRC in stadio II/III48 ha dimostrato un beneficio di OS a 5 anni per la chemioterapia adiuvante tra quelli con tumori in stadio III che era indipendente dal lato. Attualmente, non esistono prove sufficienti per sostenere l’uso della localizzazione del tumore nel prendere decisioni sulla chemioterapia per gli stadi da I a III del CRC.

Conclusioni

Le distinzioni biologiche e cliniche tra CRC lato destro e lato sinistro, e il loro effetto sugli esiti, sono state riconosciute da più di 50 anni,49,50 anche se solo recentemente sono state assimilate nella pratica clinica8 e nella progettazione degli studi. Attualmente, la sede del tumore influenza il modo in cui trattiamo i pazienti con CRC metastatico wild-type RAS nelle impostazioni di prima linea, seconda linea e refrattarie; in questi pazienti, la terapia anti-EGFR avvantaggia principalmente quelli con tumori sinistri o distali. In futuro, l’utilizzo di firme molecolari legate al lato sinistro del CRC sarà importante per la scoperta di farmaci target efficaci e di biomarcatori predittivi e prognostici clinicamente significativi. Sono necessari ulteriori studi per determinare come il lato sinistro o destro influenzi l’efficacia delle terapie citotossiche, mirate e immunitarie, e come la localizzazione del tumore influenzi il beneficio della terapia adiuvante nella malattia allo stadio iniziale. Sono in corso indagini sull’interazione tra la sede del tumore e il profilo molecolare (che include lo stato MSI e RAS/RAF/HER2, la classificazione CMS e il metaboloma, il microbioma e l’immunoma), nonché l’interazione tra la sede del tumore, le caratteristiche del paziente (per esempio, il sesso, l’etnia) e i marcatori germinali e farmacogenetici. Anche se il lato del tumore è diventato sempre più importante negli studi clinici e traslazionali, la diversità all’interno di un dato sottosito rimane, e questo deve essere considerato quando si interpretano i nuovi risultati. Un approccio più completo e prospettico che colleghi i percorsi specifici di localizzazione con lo sviluppo di farmaci e studi clinici farà progredire la nostra comprensione e l’utilizzo della classificazione sinistra-vs-destra nella gestione dei pazienti con CRC.

Casi dei pazienti

Presentazione caso n. 1

Un uomo di 72 anni presenta gonfiore e disagio addominale, anoressia e affaticamento. La sua storia medica passata è significativa per l’ipertensione (ben controllata con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina), il diabete mellito (senza neuropatia di base) e la malattia polmonare ostruttiva cronica (non con ossigeno supplementare). È indipendente nelle sue attività della vita quotidiana, ma non conduce uno stile di vita molto attivo. Non ha precedenti di sanguinamento o di eventi tromboembolici. La sua prima colonscopia rivela una massa senza ostacoli nel colon ascendente, con una biopsia che conferma un adenocarcinoma moderatamente differenziato. L’antigene carcinoembrionale (CEA) è elevato a 328 ng/mL, e la tomografia computerizzata (CT) dimostra metastasi epatiche e polmonari multiple. Il profilo molecolare è notevole per RAS/BRAF wild-type, proteine MMR intatte e assenza di amplificazione di HER2.

Domanda: Quale dei seguenti sarebbe considerato un appropriato regime di prima linea?

A. FOLFOX più cetuximab

B. FOLFIRI più cetuximab

C. FOLFOXIRI più cetuximab

D. FOLFOX più bevacizumab

E. FOLFOXIRI più bevacizumab

Risposta: La terapia di prima linea più appropriata per questo paziente è FOLFOX più bevacizumab (opzione D). Anche se il tumore è di tipo RAS/BRAF-wild, sulla base dei dati di FIRE-3, CRYSTAL e CALGB/SWOG 80405 (Cetuximab e/o Bevacizumab combinati con la chemioterapia di combinazione nel trattamento di pazienti con cancro colorettale metastatico), tra gli altri studi e analisi raggruppate, non ci si aspetterebbe un beneficio clinico dall’aggiunta di cetuximab alla chemioterapia. Anche se FOLFOXIRI più bevacizumab è un’altra opzione approvata per la terapia di prima linea, è associata a un tasso significativamente più alto di tossicità e non sarebbe la scelta più appropriata in questo paziente anziano con comorbidità multiple, un performance status subottimale e una malattia che difficilmente può essere convertita in resecabilità.

Caso n. 2

Una donna di 53 anni presenta movimenti intestinali sanguinolenti intermittenti e anemia da carenza di ferro. Non ha una storia medica significativa precedente e mantiene un buon performance status. Il successivo workup rivela un adenocarcinoma rettosigmoideo ostruente, oltre a metastasi epatiche multiple e polmonari subcentimetriche. Il CEA è elevato a 572 ng/mL. Il paziente viene sottoposto a resezione primaria del tumore e ha un recupero senza problemi. Il profilo del tumore è degno di nota per RAS/BRAF wild-type e stato stabile dei microsatelliti, e il paziente riceve un trattamento di prima linea con FOLFOX più bevacizumab. Dopo 10 mesi di terapia, la TAC mostra una progressione della malattia. Un profilo molecolare più completo di un campione fresco di biopsia epatica e del DNA tumorale circolante conferma lo stato RAS-wild-type e rivela un’amplificazione di HER2 senza altre alterazioni perseguibili. Il paziente viene rinviato a voi per un’ulteriore gestione.

Domanda: Quale delle seguenti sarebbe l’opzione meno appropriata per questa paziente?

A. Studio clinico con terapia diretta da HER2

B. FOLFIRI più bevacizumab

C. FOLFIRI più cetuximab

D. Trastuzumab più pertuzumab o lapatinib

E. FOLFIRI

Risposta: L’opzione meno adatta per questo paziente sarebbe FOLFIRI più cetuximab (opzione C). Circa il 5%-10% dei pazienti con CRC metastatico hanno tumori con amplificazione o sovraespressione di HER2, che hanno una predilezione per il colon distale/lato sinistro del colon. Anche se il paziente aveva un tumore primario sul lato sinistro e una malattia RAS/BRAF wild-type (che suggerisce un beneficio dalla terapia anti-EGFR), la presenza di amplificazione HER2 predice la resistenza e la mancanza di beneficio dalla terapia anti-EGFR. Questo caso sottolinea l’importanza di testare lo stato di HER2 e di eseguire un profilo molecolare completo alla diagnosi iniziale della malattia metastatica per guidare la prima linea e le successive linee di terapia.

Disclosure

Il dottor Hanna non ha informazioni finanziarie rilevanti. Il dottor Lenz è stato membro del comitato consultivo di Merck KGaA e Genentech e ha tenuto conferenze per Merck KGaA.

1. Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Localizzazione del cancro al colon (lato destro contro lato sinistro) come fattore prognostico e predittivo di beneficio da cetuximab in NCIC CO.17. Eur J Cancro. 2015;51(11):1405-1414.

2. Cancer Genome Atlas N; Cancer Genome Atlas Network. Caratterizzazione molecolare completa del cancro umano del colon e del retto. Natura. 2012;487(7407):330-337.

3. Glebov OK, Rodriguez LM, Nakahara K, et al. Distinguere colon destro da sinistro dal modello di espressione genica. Cancro Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12(8):755-762.

4. Koestler DC, Li J, Baron JA, et al. modelli distinti di metilazione del DNA in adenomi convenzionali che coinvolgono il colon destro e sinistro. Mod Pathol. 2014;27(1):145-155.

5. Missiaglia E, Jacobs B, D’Ario G, et al. I tumori del colon distali e prossimali differiscono in termini di caratteristiche molecolari, patologiche e cliniche. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.

6. Fearon ER, Vogelstein B. Un modello genetico per la tumorigenesi del colon-retto. Cell. 1990;61(5):759-767.

7. Tejpar S, Shen L, Wang X, Schilsky RL. Integrazione dei biomarcatori negli studi sul cancro colorettale in Occidente e in Cina. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(9):553-560.

8. National Comprehensive Cancer Network. Linee guida di pratica clinica NCCN in oncologia. Cancro del colon. v.1.2020. Aggiornato il 19 dicembre 2019. Accesso al 13 febbraio 2020. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls.

9. Sinicrope FA, Mahoney MR, Yoon HH, et al; Alliance for Clinical Trials in Oncology. Analisi dei marcatori molecolari per sito anatomico del tumore in carcinomi del colon in stadio III da trial di chemioterapia adiuvante NCCTG N0147 (Alliance). Clin Cancer Res. 2015;21(23):5294-5304.

10. Yamauchi M, Morikawa T, Kuchiba A, et al. La valutazione delle caratteristiche molecolari del cancro colorettale lungo i sottositi intestinali sfida la concezione della dicotomia distinta di colorettale prossimale contro distale. Gut. 2012;61(6):847-854.

11. Bufill JA. Cancro del colon-retto: prove per categorie genetiche distinte basate sulla posizione prossimale o distale del tumore. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.

12. Distler P, Holt PR. Sono neoplasie del colon a destra e sinistra tumori distinti? Dig Dis. 1997;15(4-5):302-311.

13. LaPointe LC, Dunne R, Brown GS, et al. Mappa di espressione differenziale trascrizione nel normale intestino crasso umano. Physiol Genomics. 2008;33(1):50-64.

14. Mouradov D, Sloggett C, Jorissen RN, et al. Linee cellulari di cancro colorettale sono modelli rappresentativi dei principali sottotipi molecolari di cancro primario. Cancer Res. 2014;74(12):3238-3247.

15. Lee MS, Menter DG, Kopetz S. Biologia del cancro del colon destro rispetto a quello sinistro: integrazione dei sottotipi molecolari di consenso. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(3):411-419.

16. Gao R, Kong C, Huang L, et al. Mucosa-associated microbiota signature in colorectal cancer. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;36(11):2073-2083.

17. Sinicrope FA, Mahoney MR, Smyrk TC, et al. Impatto prognostico della riparazione carente del DNA mismatch in pazienti con cancro al colon in stadio III da uno studio randomizzato di chemioterapia adiuvante basata su FOLFOX. J Clin Oncol. 2013;31(29):
3664-3672.

18. von Einem JC, Heinemann V, von Weikersthal LF, et al. Left-sided primary tumors are associated with favorable prognosis in patients with KRAS codon 12/13 wild-type metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus chemotherapy: an analysis of the AIO KRK-0104 trial. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(9):1607-1614.

19. Nawa T, Kato J, Kawamoto H, et al. Differenze tra il cancro al colon destro e sinistro nelle caratteristiche dei pazienti, morfologia del cancro e istologia. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(3):418-423.

20. Weiss JM, Pfau PR, O’Connor ES, et al. Mortalità per stadio per il cancro al colon destro rispetto a quello sinistro: analisi di sorveglianza, epidemiologia e risultati finali – dati Medicare. J Clin Oncol. 2011;29(33):4401-4409.

21. Loupakis F, Yang D, Yau L, et al. Posizione del tumore primario come fattore prognostico nel cancro colorettale metastatico. J Natl Cancer Inst. 2015;107(3):dju427.

22. Modest DP, Schulz C, von Weikersthal LF, et al. Outcome of patients with metastatic colorectal cancer depends on the primary tumor site (midgut vs hindgut): analysis of the FIRE1-trial (FuFIRI or mIROX as first-line treatment). Farmaci anticancro. 2014;25(2):212-218.

23. Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K, et al. Sopravvivenza prognostica associata al cancro del colon sinistro vs destro: una revisione sistematica e meta-analisi. JAMA Oncol. 2017;3(2):211-219.

24. Oikonomou E, Koustas E, Goulielmaki M, Pintzas A. BRAF vs RAS oncogeni: le mutazioni dello stesso pathway sono uguali? Segnalazione differenziale e implicazioni terapeutiche. Oncotarget. 2014;5(23):11752-11777.

25. Arnold D, Lueza B, Douillard JY, et al. Valore prognostico e predittivo del lato primario del tumore nei pazienti con cancro colorettale metastatico RAS wild-type trattati con chemioterapia e anticorpi diretti a EGFR in sei studi randomizzati. Ann Oncol. 2017;28(8):1713-1729.

26. Holch JW, Ricard I, Stintzing S, Modest DP, Heinemann V. La rilevanza della localizzazione del tumore primario nei pazienti con cancro colorettale metastatico: una meta-analisi degli studi clinici di prima linea. Eur J Cancro. 2017;70:87-98.

27. Sunakawa Y, Ichikawa W, Tsuji A, et al. Impatto prognostico della posizione del tumore primario sugli esiti clinici del cancro colorettale metastatico trattato con cetuximab più chemioterapia a base di oxaliplatino: un’analisi di sottogruppo degli studi JACCRO CC-05/06. Clin Colorectal Cancer. 2017;16(3):e171-e180.

28. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Rilevanza prognostica e predittiva della posizione del tumore primario nei pazienti con cancro colorettale metastatico RAS wild-type: analisi retrospettiva dei trial CRYSTAL e FIRE-3. JAMA Oncol. 2017;3(2):194-201.

29. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. tumore primario sidedness ha un impatto sulla prognosi e l’esito del trattamento nel cancro colorettale metastatico: risultati da due studi randomizzati di prima linea panitumumab. Ann Oncol. 2017;28(8):1862-1868.

30. Kim D, Kim SY, Lee JS, et al. La localizzazione del tumore primario predice uno scarso risultato clinico con cetuximab nel cancro colorettale metastatico RAS wild-type. BMC Gastroenterol. 2017;17(1):121.

31. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. Effetto della localizzazione del tumore primario sui risultati del trattamento di seconda o successiva linea in pazienti con cancro colorettale metastatico RAS wild-type e tutte le linee di trattamento in pazienti con mutazioni RAS in quattro studi randomizzati di panitumumab. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(3):170-178.

32. Modest DP, Stintzing S, von Weikersthal LF, et al. Esplorare l’effetto del lato del tumore primario sull’efficacia terapeutica attraverso le linee di trattamento in pazienti con cancro colorettale metastatico: analisi di FIRE-3 (AIOKRK0306). Oncotarget. 2017;8(62):105749-105760.

33. Chen KH, Shao YY, Chen HM, et al. Il sito del tumore primario è un utile predittore dell’efficacia di cetuximab nel trattamento di terza linea o di salvataggio del cancro colorettale metastatico KRAS wild-type (esone 2 non-mutante): uno studio di coorte nazionale. BMC Cancer. 2016;16:327.

34. Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Localizzazione del tumore primario e beneficio da anticorpi monoclonali anti-epidermal growth factor receptor in pazienti con cancro colorettale metastatico RAS e BRAF wild-type. Oncologo. 2016;21(8):988-994.

35. Raghav KP, Overman MJ, Yu R, et al. Amplificazione HER2 come biomarcatore predittivo negativo per la terapia con anticorpi del recettore del fattore di crescita anti-epidermico nel cancro colorettale metastatico . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).

36. Price TJ, Beeke C, Ullah S, et al. Il sito primario del cancro colorettale ha un impatto sugli esiti per i pazienti con malattia metastatica? Cancer. 2015;121(6):830-835.

37. Wong HL, Lee B, Field K, et al. Impatto del sito del tumore primario sull’efficacia di bevacizumab nel cancro colorettale metastatico. Clin Colorectal Cancer. 2016;15(2):e9-e15.

38. Boisen MK, Johansen JS, Dehlendorff C, et al. Posizione del tumore primario ed efficacia del bevacizumab in pazienti con cancro colorettale metastatico. Ann Oncol. 2013;24(10):2554-2559.

39. He WZ, Liao FX, Jiang C, et al. Posizione del tumore primario come fattore predittivo dell’efficacia del bevacizumab di prima linea nei pazienti con cancro colorettale metastatico. J Cancer. 2017;8(3):388-394.

40. Jordan F, Grundmann N, Schenkirsch G, et al. Impatto della localizzazione del tumore primario sull’efficacia del bevacizumab nel cancro colorettale metastatico. Anticancer Res. 2018;38(9):5539-5546.

41. Moritani K, Hasegawa H, Okabayashi K, Ishii Y, Endo T, Kitagawa Y. Differenza nel tasso di recidiva tra cancro del colon destro e sinistro: un’esperienza di 17 anni in una singola istituzione. Surg Today. 2014;44(9):1685-1691.

42. Warschkow R, Sulz MC, Marti L, et al. Migliore sopravvivenza nei pazienti con cancro al colon in stadio I – III dal lato destro rispetto al lato sinistro. BMC Cancer. 2016;16:554.

43. Cai X, Gu D, Chen M, et al. L’effetto della posizione del tumore primario sulla sopravvivenza dei pazienti con cancro colorettale dopo la chirurgia radicale. Int J Med Sci. 2018;15(14):1640-1647.

44. Kang SI, Kim DW, Kwak Y, et al. Le implicazioni prognostiche della posizione del tumore primario sulla recidiva nel cancro colorettale in stadio iniziale senza fattori di rischio associati. Int J Colorectal Dis. 2018;33(6):719-726.

45. Gervaz P, Bouzourene H, Cerottini JP, et al. Cancro colorettale Dukes B: categorie genetiche distinte ed esito clinico basato sulla localizzazione prossimale o distale del tumore. Dis Colon Rectum. 2001;44(3):364-372.

46. Narayanan S, Gabriel E, Attwood K, Boland P, Nurkin S. Associazione di marcatori clinicopatologici e molecolari sulla sopravvivenza specifica allo stadio del cancro al colon destro rispetto al sinistro. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(4):e671-e678.

47. Elsaleh H, Joseph D, Grieu F, Zeps N, Spry N, Iacopetta B. Associazione del sito del tumore e del sesso con beneficio di sopravvivenza dalla chemioterapia adiuvante nel cancro colorettale. Lancet. 2000;355(9217):1745-1750.

48. Weiss JM, Schumacher J, Allen GO, et al. Chemioterapia adiuvante per il cancro al colon in stadio II, lato destro e sinistro: analisi dei dati SEER-Medicare. Ann Surg Oncol. 2014;21(6):1781-1791.

49. Delattre O, Olschwang S, Law DJ, et al. alterazioni genetiche multiple nel cancro colorettale distale e prossimale. Lancet. 1989;2(8659):353-356.

50. Spratt JSSH Jr, Spjut HJ. Prevalenza e prognosi delle singole variabili cliniche e patologiche associate al carcinoma colorettale. Cancer. 1967;20(11):1976-1985.