Abstract

Herpesvirus umano (HHV-) 6A e HHV-6B sono due distinti β-herpesvirus che sono stati associati a varie malattie neurologiche, tra cui encefalite, meningite, epilessia e sclerosi multipla. Anche se la riattivazione di entrambi i virus è riconosciuta come causa di alcune complicazioni neurologiche in condizioni di immunosoppressione, il loro coinvolgimento in malattie neuroinfiammatorie in persone immunocompetenti non è ancora chiaro, e i meccanismi coinvolti non sono stati completamente chiariti. Qui passiamo in rassegna i dati disponibili che dimostrano la capacità dell’HHV-6A e -6B di infettare il sistema nervoso centrale e di indurre risposte proinfiammatorie da parte delle cellule infettate. Discutiamo il ruolo potenziale di entrambi i virus nelle patologie neuroinfiammatorie e i meccanismi che potrebbero spiegare la neuropatogenesi indotta dal virus.

1. Introduzione

L’herpesvirus umano (HHV-) 6 è stato isolato per la prima volta nel 1986 da Salahuddin e colleghi. Questo virus a DNA avvolto appartiene alla famiglia dei β-herpesvirus e, insieme al suo omologo più vicino HHV-7, forma la sottofamiglia dei roseolovirus. HHV-6 è ampiamente diffuso nella popolazione (sieroprevalenza > 90%) e può stabilire un’infezione persistente e più spesso asintomatica nell’uomo. Sulla base delle caratteristiche genetiche, epidemiologiche e funzionali, i numerosi ceppi isolati di HHV-6 sono stati inizialmente separati in due varianti, HHV-6A e HHV-6B, che sono stati recentemente riconosciuti come due virus distinti. HHV-6A e -6B condividono un’identità di sequenza complessiva del 90%, e diversi frame di lettura aperti sono presenti solo in uno dei due virus. L’infezione primaria con HHV-6B avviene generalmente prima dei due anni; il virus viene trasmesso attraverso la saliva e i contatti ravvicinati con i genitori e provoca l’esantema subitum (o roseola), una malattia febbrile benigna con eruzione cutanea. Si pensa che l’infezione da HHV-6A avvenga più tardi nella vita e non è stata ancora chiaramente identificata come l’agente causale di nessuna malattia.

Ad oggi, l’unico recettore cellulare identificato per entrambi HHV-6A e -6B è la proteina transmembrana regolatrice del complemento CD46 . Questa proteina è espressa ubiquitariamente negli esseri umani, permettendo ai virus di infettare una vasta gamma di cellule e tessuti, comprese le cellule del sistema nervoso centrale (SNC). Entrambi i virus hanno un alto tropismo verso le cellule T, che sono le migliori produttrici di virus in vitro, e possono stabilire un’infezione persistente in diversi tessuti, comprese le ghiandole salivari (solo per HHV-6B) e i linfociti periferici.

In pazienti immunocompromessi, HHV-6A e -6B spesso si riattivano e possono provocare patologie neurologiche. Inoltre, molti studi clinici hanno riportato un’associazione tra HHV-6A e -6B e malattie neuroinfiammatorie, come l’encefalite o la sclerosi multipla (MS), suggerendo un ruolo per entrambi i virus nei processi infiammatori. Infatti, anche se HHV-6A e -6B sono generalmente considerati come agenti immunosoppressivi, permettendo loro di eludere il sistema immunitario, i rapporti che mostrano le loro proprietà proinfiammatorie si stanno accumulando. Qui, passiamo in rassegna i dati disponibili che forniscono prove dell’infezione da HHV-6A e -6B nel cervello umano e del loro coinvolgimento nelle malattie neurologiche, e discutiamo i potenziali meccanismi con cui potrebbero partecipare alla neuroinfiammazione.

2. HHV-6A e HHV-6B sono virus neurotropi

2.1. Prove della presenza di HHV-6A e -6B nel cervello

Anche se HHV-6 è stato inizialmente identificato come un virus linfotropo, è ora ammesso che sia HHV-6A che -B possono anche infettare il cervello. Infatti, diversi studi hanno riportato la presenza di HHV-6 DNA in diverse regioni cerebrali di adulti sani immunocompetenti così come alcuni trascritti virali, utilizzando tecniche di ibridazione in situ. Tuttavia, nella maggior parte di questi studi, i ricercatori non sono riusciti a rilevare antigeni virali, suggerendo che HHV-6 può stabilire un’infezione latente nel cervello in condizioni normali. Nel complesso, il DNA di HHV-6B è stato trovato più frequentemente nel cervello rispetto a HHV-6A, in correlazione con la sua maggiore prevalenza, il che indica che entrambi i virus hanno proprietà neuroinvasive simili. In contraddizione, l’analisi della presenza di HHV-6A e -6B DNA nel liquido cerebrospinale (CSF) dei bambini con infezione primaria acuta ha suggerito che l’infezione da HHV-6A è più spesso limitata al cervello. In alcuni casi, entrambi i virus possono coesistere nel cervello, anche se il loro DNA è stato rilevato in diverse aree cerebrali. Si sa molto poco sui meccanismi di ingresso dell’HHV-6 nel SNC. Si pensa che HHV-6B invada il cervello e stabilisca un’infezione persistente direttamente dopo l’infezione primaria. Per quanto riguarda HHV-6A, uno studio recente ha indicato che potrebbe essere in grado di viaggiare attraverso la via olfattiva per raggiungere il cervello, grazie alla sua capacità di infettare le cellule gliali specializzate situate nella cavità nasale.

2.2. Tropismo cellulare all’interno del cervello umano

Le analisi istologiche suggeriscono che HHV-6A e -6B infettano gli oligodendrociti in vivo, soprattutto in caso di infezione produttiva (caratterizzata dall’espressione di mRNA e dalla produzione di proteine virali). Esperimenti in vitro hanno confermato la capacità del virus di infettare linee cellulari oligodendrogliali, così come oligodendrociti adulti primari e precursori oligodendrocitari primari, in cui sia HHV-6A che HHV-6B erano in grado di indurre la formazione di sincizi, l’arresto del ciclo cellulare e la differenziazione cellulare. Con l’analisi istologica, Donati et al. hanno trovato antigeni HHV-6 in cellule che esprimono il marcatore astrocitario della proteina acida fibrillare gliale (GFAP) nel cervello di pazienti con epilessia del lobo temporale, indicando che HHV-6 può anche infettare gli astrociti in vivo. L’inoculazione di HHV-6A ha provocato un’infezione produttiva negli astrociti primari fetali e ha indotto l’apoptosi sia nelle cellule primarie che nelle linee cellulari di astroglioma con formazione di sincizia (Figura 1). Al contrario, l’infezione degli astrociti con HHV-6B sembra essere meno efficiente, portando ad una diminuzione della carica di DNA virale e meno cambiamenti morfologici, il che indica che i due virus HHV-6 possono avere diversi modelli di infezione all’interno del cervello. Sono disponibili meno dati riguardanti l’infezione dei neuroni e delle cellule microgliali; tuttavia, alcuni studi hanno suggerito che entrambi i tipi di cellule possono essere suscettibili all’infezione di HHV-6A e/o -6B in vitro. HHV-6A sembra essere in grado di indurre la formazione di sincizi in linee cellulari di neuroblastoma (Figura 1), e neuroni infetti sono stati rilevati mediante immunostaining in pazienti che sono morti di encefalite da HHV-6.

Sia HHV-6A che -6B sono quindi in grado di invadere il sistema nervoso centrale e di stabilire un’infezione persistente. Tuttavia, HHV-6A sembra infettare astrociti e neuroni in modo più efficiente di HHV-6B, il che può portare all’induzione di diverse patologie del SNC.

3. Prove degli effetti proinfiammatori di HHV-6

HHV-6 è stato inizialmente identificato come un virus immunosoppressivo. L’infezione primaria con HHV-6B è infatti spesso associata a una diminuzione del numero di leucociti, e sia HHV-6A che -6B infettano preferenzialmente i linfociti T in vivo e in vitro, riducendone la proliferazione e inducendone l’apoptosi. Tuttavia, HHV-6A e -6B hanno anche dimostrato di esibire proprietà proinfiammatorie in diversi contesti e sono stati suggeriti come potenziali agenti in diverse malattie infiammatorie, come l’epatite, la sindrome di Sjögren, l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico e più recentemente la tiroidite di Hashimoto. Mentre queste associazioni rimangono ipotetiche, ampi studi in vitro forniscono prove degli effetti proinfiammatori di HHV-6A e -6B su una varietà di tipi di cellule e tessuti (riassunti nella tabella 1).

Gli effetti di HHV-6A e -6B sul profilo di espressione delle citochine in diversi tipi di cellule immunitarie sono stati ampiamente studiati. Alcuni studi hanno suggerito che entrambi i virus possono indurre un profilo Th2 nelle cellule T attraverso l’inibizione della secrezione di IL-12 da parte delle cellule dendritiche (DC) e dei macrofagi e attraverso l’induzione della produzione di IL-10 da parte delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC). In contraddizione, altri rapporti hanno dimostrato che l’infezione da HHV-6 regola l’espressione di citochine proinfiammatorie, tra cui IL-1β, TNFα e IFNα nelle PBMC, induce il recettore IL-18 e IFNγ, e riduce l’espressione di IL-10 e IL-14 nelle cellule T, dirigendo così le cellule T verso un fenotipo Th1.

HHV-6A ha anche dimostrato di esacerbare la citotossicità e la produzione di IL-15 nelle cellule NK, così come l’espressione di TNFα e IL-15 nei monociti. Nel DC plasmacitoide, HHV-6B ha recentemente dimostrato di indurre la produzione di IFN di tipo III, che ha proprietà antivirali simili all’IFN di tipo I, ma non ha avuto alcun effetto sull’equilibrio Th1/Th2.

Inoltre, studi su colture ex vivo di tessuto linfoide hanno dimostrato che sia HHV-6A che -6B possono indurre la secrezione di chemochine nelle cellule infettate. Grivel et al. hanno coltivato tonsille umane appena escoriate e hanno dimostrato che l’infezione produttiva di HHV-6A e -6B può essere ottenuta, inducendo un’upregolazione dell’espressione di CCL-5 e CCL-3 . Meeuwsen et al. hanno eseguito un’analisi microarray trascrizionale su astrociti infetti e hanno dimostrato che l’infezione da HHV-6A ha aumentato l’espressione di molte citochine proinfiammatorie su stimolazione con TNFα, IL-1β, e IFNγ, comprese diverse chemochine (ad esempio, CCL-2, CCL-5, e CXCL-2). Inoltre, HHV-6A è stato trovato per up-regolare la produzione di chemochine in cellule endoteliali primarie e in una linea cellulare di epatoma, indicando che l’infezione può promuovere il reclutamento di leucociti in diversi tessuti mirati.

Insieme, questi studi indicano che HHV-6A e -6B hanno entrambi diversi effetti proinfiammatori su una varietà di tipi di cellule. Anche se potrebbero esibire effetti antinfiammatori su alcuni tipi di cellule, sono anche in grado di aumentare la produzione di citochine proinfiammatorie da parte di alcuni altri tipi di cellule (Tabella 1) e di indurre lo sviluppo di un fenotipo Th1 nelle cellule T, suscitando così la risposta immunitaria. Inoltre, partecipano all’instaurazione dell’infiammazione nei tessuti infetti inducendo la produzione di chemochine da parte delle cellule residenti. C’è un’apparente contraddizione negli effetti osservati dell’infezione da HHV-6, che includono sia l’induzione dell’immunosoppressione che la promozione dell’infiammazione. Queste differenze possono dipendere dai tipi di cellule analizzate o dalle cinetiche di infezione che rappresentano diverse fasi dell’infezione e richiederebbero ulteriori studi per essere meglio comprese.

4. HHV-6 e malattie neurologiche

HHV-6A e HHV-6B sono stati entrambi direttamente o indirettamente associati a malattie neurologiche, in casi di infezione primaria in bambini piccoli immunocompetenti, riattivazione in adulti altrimenti sani, o in pazienti immunosoppressi.

4.1. L’infezione nella popolazione “immunocompetente”

HHV-6B è stato da tempo definitivamente identificato come l’agente eziologico dell’esantema subitum (ES), una comune malattia febbrile infantile con eruzione cutanea. Anche se l’ES è generalmente benigna, può essere associata a varie complicazioni neurologiche, tra cui convulsioni, attacchi, ed encefalite, spesso con conseguente atassia ed epilessia. Le forme più gravi di encefalite associate all’ES possono anche portare ad un esito fatale.

Negli adulti immunocompetenti, è più difficile fornire prove dell’implicazione diretta dell’HHV-6A o -6B nelle malattie neurologiche. I carichi di DNA virale nel siero e nel liquor, così come i livelli di IgM, sono comunemente usati per rilevare l’infezione da HHV-6. Sulla base di questi dati, alcuni casi di probabile encefalite o meningoencefalite da HHV-6 sono stati riportati in adulti altrimenti sani e talvolta trattati con successo con farmaci antivirali. Inoltre, studi su pazienti con encefalite di eziologia sconosciuta hanno fortemente suggerito che l’HHV-6 potrebbe essere coinvolto nell’instaurarsi della malattia in alcuni casi.

4.2. Riattivazione in pazienti immunosoppressi

Come per altri herpesvirus umani latenti, i difetti immunologici sono in grado di innescare la riattivazione di HHV-6 dalla latenza. Infatti, è stato suggerito che HHV-6A e -6B si riattivino in pazienti immunocompromessi, che hanno ricevuto trattamenti chemioterapici o che hanno ricevuto una diagnosi di AIDS. Soprattutto nei destinatari di trapianti di cellule staminali ematopoietiche, il DNA di HHV-6 (soprattutto -6B) è stato rilevato nel siero o nel PBMC in circa il 50% dei casi, indicando che si è verificata una riattivazione virale. In diversi casi, in cui non è stata trovata nessun’altra causa possibile, le complicazioni neurologiche in persone immunosoppresse sono state attribuite alla riattivazione di HHV-6. Il suo coinvolgimento nello sviluppo dell’encefalite è stato generalmente supportato dal rilevamento del DNA virale nel CSF e più raramente dalla presenza di proteine virali nelle aree colpite del cervello all’autopsia. Inoltre, diversi studi epidemiologici hanno suggerito una correlazione tra il rischio di sviluppare sintomi neurologici e la riattivazione di HHV-6.

4.3. Associazione con la sclerosi multipla

HHV-6 è stato a lungo citato come un potenziale virus candidato all’eziologia della sclerosi multipla (SM). L’importanza di questa malattia neurologica infiammatoria, che rappresenta la prima causa di handicap non traumatico nei giovani adulti, ha particolarmente ispirato la ricerca in questo settore. Numerosi studi clinici hanno evidenziato una correlazione tra la SM e diversi parametri di valutazione dell’infezione da HHV-6. Per esempio, i livelli di HHV-6 DNA nel siero, che sono caratteristici di un’infezione in corso, sono significativamente aumentati nei pazienti con SM rispetto ai donatori sani o ai pazienti con altre malattie. Il DNA di HHV-6 è stato anche rilevato con frequenze più elevate nel CSF e nelle cellule mononucleate del sangue periferico dei pazienti con SM. Inoltre, i livelli di IgG e IgM specifiche per HHV-6 nel siero e nel CSF sono stati segnalati come più alti nei pazienti con SM in diversi studi, anche se questo fenomeno non sembra essere specifico per HHV-6. Infatti, alcuni gruppi hanno riportato aumenti simili nei titoli degli anticorpi contro altri virus tra cui il virus di Epstein-Barr o il virus della varicella-zoster. Soldan et al. hanno anche dimostrato che le risposte linfoproliferative contro gli antigeni dell’HHV-6 erano aumentate nei pazienti con SM. L’analisi delle biopsie cerebrali e dei tessuti post mortem ha indicato che il DNA dell’HHV-6 era presente più frequentemente nel cervello dei pazienti con SM rispetto ai cervelli di controllo, e che era anche più frequente nelle lesioni della SM che nelle aree normali degli stessi cervelli. Le analisi immunoistochimiche hanno confermato la presenza di proteine virali negli oligodendrociti e negli astrociti nel cervello dei pazienti con SM, con una frequenza maggiore nelle placche demielinizzanti. La cosa più interessante è che le cariche virali sono state rilevate più frequentemente e i livelli di IgG specifiche per HHV-6 sono aumentati nei pazienti con SM che hanno avuto un’esacerbazione della malattia, suggerendo così una correlazione tra l’infezione da HHV-6 e le ricadute della SM.

Poiché la distinzione di HHV-6A e -6B come due virus diversi è stata adottata solo recentemente, molti degli studi iniziali non discriminano tra le due varianti. Tuttavia, sulla base di pochi rapporti, sembra che HHV-6A si trovi più frequentemente di -6B nel siero dei pazienti con SM. Soprattutto in caso di infezione attiva, Alvarez-Lafuente et al. hanno trovato solo HHV-6A . Al contrario, in uno studio, i livelli intratecali di IgG di HHV-6B erano più abbondanti delle IgG di HHV-6A nei pazienti con SM, e sono stati trovati solo livelli di IgM specifiche per HHV-6B.

La potenziale associazione tra infezione da HHV-6A e HHV-6B e la SM è stata spesso discussa e rimane controversa. Alcuni studi hanno fornito risultati contraddittori, sollevando questioni metodologiche e tecniche, soprattutto per quanto riguarda la scelta dei gruppi di controllo e lo stato immunologico dei pazienti inclusi, che spesso ricevono trattamenti immunosoppressivi, che possono provocare di per sé la riattivazione di herpesvirus latenti. Alcuni studi hanno tenuto conto di questi aspetti e quindi forniscono dati solidi a sostegno dell’esistenza di una correlazione tra infezione da HHV-6 e patologia della SM. Tuttavia, se l’infezione da HHV-6 sia la causa eziologica, un fattore di progressione della malattia o una conseguenza della SM rimane poco chiaro e avrebbe bisogno di ulteriori indagini.

5. Meccanismi potenziali per la neuroinfiammazione indotta da HHV-6

Anche se il ruolo potenziale di HHV-6A e -6B nella SM non è stato completamente chiarito, entrambi i virus sono stati definitivamente coinvolti in alcuni casi di encefalite in pazienti immunocompromessi e nelle complicazioni neurologiche dell’exanthem subitum. Diverse osservazioni possono fornire spiegazioni su come l’HHV-6 potrebbe innescare o partecipare all’instaurazione della neuroinfiammazione.

5.1. Mimica molecolare

Tra i meccanismi proposti per l’autoimmunità indotta dal virus, la mimica molecolare è uno dei più popolari. Sulla base della somiglianza nella sequenza peptidica tra le proteine virali e le auto-proteine, è stato postulato che le infezioni virali potrebbero attivare cellule T cross-reattive, in grado di riconoscere sia gli antigeni virali che gli auto-antigeni, che potrebbero poi innescare una risposta autoimmune e causare danni ai tessuti. Diversi studi suggeriscono che tale meccanismo potrebbe essere coinvolto nella neuroinfiammazione indotta da HHV-6. Un primo studio ha riportato che il 15%-25% dei cloni di cellule T specifiche di HHV-6 ottenute da donatori sani o da pazienti con SM erano cross-reattive con la proteina di base della mielina (MBP), uno degli autoantigeni implicati nella patologia della SM. Infatti, MBP e la proteina U24 di HHV-6 hanno successivamente dimostrato di condividere una sequenza aminoacidica identica di 7 residui. Inoltre, le cellule T dirette contro un peptide MBP hanno riconosciuto anche un peptide HHV-6, entrambi i peptidi contenenti la stessa sequenza. È interessante notare che le cellule cross-reattive erano più frequenti nei pazienti con SM che nei controlli. Questi dati sono stati ulteriormente confermati da uno studio più recente, in cui è stata trovata la presenza di cellule T citotossiche CD8+ cross-reattive. Complessivamente, questi studi suggeriscono che l’infezione da HHV-6 può attivare risposte delle cellule T che possono essere simultaneamente dirette contro le guaine mieliniche, sostenendo così fortemente il ruolo potenziale di HHV-6 nelle malattie autoimmuni che colpiscono il SNC (Figura 2(a)).

Figura 2

Meccanismi potenziali di neuroinfiammazione indotta da HHV-6. (a) Sulla base delle somiglianze tra le proteine virali e quelle del cervello, l’infezione da HHV-6A o -6B in periferia potrebbe portare all’attivazione di cellule T e B cross-reattive, in grado di riconoscere sia gli antigeni virali che quelli del cervello, e allo sviluppo di una risposta autoimmune diretta al cervello (mimetismo molecolare). Questo promuoverebbe l’infiltrazione dei linfociti nel SNC, dove potrebbero avere attività citotossiche contro le cellule residenti, specialmente gli oligodendrociti che esprimono antigeni della mielina (1). L’infezione periferica potrebbe anche aumentare l’infiammazione inducendo IL-17 e inibendo la produzione di IL-10 da parte delle cellule T attraverso il legame con CD46 (2). (b) L’infezione degli astrociti nel cervello può portare al rilascio di citochine e chemochine proinfiammatorie, che promuovono l’infiltrazione di leucociti che esprimono il corrispondente recettore delle chemochine (3). L’infezione produttiva delle cellule del SNC può portare alla produzione della chemochina virale U83, che può anche attirare i leucociti al cervello (4). Infine, l’infezione delle cellule endoteliali può indurre la secrezione di chemochine, attirando così i leucociti circolanti e facilitando la loro trasmigrazione attraverso la barriera emato-encefalica (5).

5.2. Infezione delle cellule del SNC e creazione di un ambiente proinfiammatorio

Come già detto, HHV-6A e HHV-6B sono in grado di infettare diversi tipi di cellule del SNC, sia in vitro che in vivo, e di innescare risposte proinfiammatorie in una varietà di cellule infettate. In particolare, HHV-6A può infettare gli astrociti primari e indurre l’espressione di diversi geni proinfiammatori, soprattutto quando le cellule sono state pretrattate con citochine proinfiammatorie. Questo suggerisce che HHV-6A potrebbe aumentare la risposta proinfiammatoria degli astrociti, aumentando così l’infiltrazione di leucociti, in pazienti che già soffrono di malattie neuroinfiammatorie (Figura 2(b)).

Recentemente, uno studio sulle cellule dendritiche ha dimostrato che HHV-6B può indurre la produzione di IFNλ-1 attraverso la segnalazione TLR-9 . Inoltre, TLR-9 ha dimostrato di essere espresso negli astrociti umani. È quindi probabile che HHV-6A possa alterare il profilo di espressione delle citochine degli astrociti attraverso la segnalazione di TLR-9.

Altri recettori di riconoscimento del modello, compresi TLR-2, -3 e -4, sono espressi dalle cellule gliali e dai neuroni umani. Poiché HHV-6A e -6B sono presenti nel cervello di un sottogruppo di persone, possono legarsi a questi recettori al momento della riattivazione e attivare risposte immunitarie innate, promuovendo così l’infiammazione nel SNC.

Un’altra conseguenza dell’infezione da HHV-6 delle cellule del SNC potrebbe essere lo smascheramento degli autoantigeni. È stato dimostrato che HHV-6A induce la morte cellulare negli oligodendrociti e negli astrociti direttamente o indirettamente, attraverso la produzione di fattori solubili da parte delle cellule T infettate in modo produttivo. Pertanto, l’infezione produttiva di HHV-6A delle cellule del SNC o la presenza di linfociti infettati produttivamente nel cervello potrebbe provocare la morte delle cellule gliali e rilasciare auto-antigeni precedentemente non riconosciuti, iniziando così una risposta autoimmune diretta al cervello.

5.3. Chemoattrazione dei leucociti attraverso l’espressione delle virochine

Il genoma di HHV-6 codifica due recettori accoppiati a proteine G, U22 e U51, simili ai recettori umani delle chemochine e una singola proteina simile alle chemochine, U83. Il gene U83 di HHV-6B codifica un agonista funzionalmente attivo e altamente specifico del recettore delle chemochine CCR-2, che è espresso su monociti e macrofagi. Allo stesso modo, il gene U83 di HHV-6A codifica una proteina omologa che può legarsi con alta potenza a diversi recettori, tra cui CCR-1, -4, -5 e -8 , espressi da una varietà di leucociti. U83 è uno dei pochi geni che non sono presenti nel genoma dell’Herpesvirus umano 7 (HHV-7), l’omologo più vicino di HHV-6A e -6B. È interessante notare che quest’altro roseolovirus non è ancora stato associato a malattie neuroinfiammatorie.

Pertanto, l’infezione produttiva delle cellule residenti da parte di HHV-6A e -6B e la produzione della proteina U83 nel cervello potrebbero poi promuovere l’infiltrazione di leucociti nel SNC per chemioattrazione (Figura 2(b)).

5.4. Infezione delle cellule endoteliali e reclutamento delle cellule immunitarie nel SNC

Diversi studi hanno dimostrato che HHV-6A può infettare le cellule endoteliali ottenute da diversi organi e che l’infezione induce la produzione di chemochine proinfiammatorie, come CCL-5, CCL-2 e CXCL-8 . HHV-6A potrebbe quindi essere in grado di infettare le cellule endoteliali dei vasi cerebrali e, aumentando la secrezione di CCL-5, potrebbe potenzialmente attrarre i leucociti alla barriera emato-encefalica. Inoltre, uno studio ha riportato che, nel contesto del trapianto di fegato, l’infezione da HHV-6 era correlata alla sovraespressione di molecole di adesione cellulare, come ICAM-1 e VCAM-1 nell’endotelio vascolare, e all’aumento del numero di cellule linfoidi infiltranti che esprimono i loro ligandi, LFA-1 e VLA-4 . Pertanto, HHV-6 potrebbe potenzialmente indurre una simile upregulation dell’espressione delle proteine di adesione cellulare nelle cellule endoteliali del SNC, aumentando così la permeabilità della barriera emato-encefalica e facilitando il trasferimento di linfociti autoreattivi nel cervello (Figura 2(b)).

5.5. La proteina transmembrana CD46 è l’unico recettore conosciuto per l’ingresso di HHV-6A e -6B. Questa proteina regolatrice del complemento gioca anche un ruolo importante nella risposta immunitaria adattativa in quanto può modulare le risposte delle cellule T a seconda di quale coda citoplasmatica è espressa e può indurre le cellule T CD4+ verso un fenotipo Tr1, con alta produzione di IL-10. Si potrebbe quindi ipotizzare che HHV-6A e -6B, legandosi al loro recettore, possano modulare le sue funzioni. A sostegno di questa teoria, uno studio clinico ha indicato che l’aumento della carica virale di HHV-6 era correlato a una maggiore espressione di CD46 nei pazienti con SM, e sono state descritte diverse alterazioni nelle funzioni di CD46; la secrezione di IL-10 indotta da CD46 da parte delle cellule T era fortemente diminuita, mentre la produzione di IL-23 dipendente da CD46 da parte del DC e l’espressione di IL-17 da parte delle cellule T erano aumentate. Questo suggerisce che HHV-6 potrebbe partecipare alla neuroinfiammazione nel contesto della SM, promuovendo processi infiammatori attraverso il legame con CD46 (Figura 2(a)).

5.6. Interazione con altri agenti infettivi

Nel campo della SM, molti diversi fattori genetici e ambientali sono stati proposti come potenziali agenti eziologici. Tuttavia, se considerato separatamente, nessuno di questi candidati potrebbe essere direttamente collegato all’insorgenza della malattia. Pertanto, gli sforzi si stanno ora concentrando sulle combinazioni di fattori, compresi sia gli agenti esogeni, come le condizioni di vita o le infezioni virali e batteriche, sia i fattori endogeni, come le predisposizioni genetiche. Un buon esempio di queste potenziali combinazioni è l’interazione tra le infezioni da herpesvirus e i retrovirus endogeni umani (HERV). Gli HERV, che rappresentano circa l’8% del genoma umano, sono stati collegati alla patologia della SM da quando sono stati isolati virioni completamente maturi dalle cellule leptomeningee di un paziente con SM. Questi virus, e soprattutto le loro proteine dell’involucro, hanno forti proprietà infiammatorie. L’infezione da HHV-6 sembra avere proprietà transattivanti dirette sugli HERV, in quanto è in grado di aumentare la loro attività di trascrittasi inversa e di stimolare la trascrizione dei geni dell’envelope. L’infezione da HHV-6 potrebbe quindi aumentare la neuroinfiammazione inducendo le proteine HERV, collegando così le infezioni esogene a fattori endogeni.

6. Conclusione

HHV-6A e HHV-6B mostrano entrambi proprietà neuroinvasive e proinfiammatorie. Inoltre, entrambi i virus sono strettamente associati a malattie neurologiche che coinvolgono processi infiammatori, il che supporta fortemente l’ipotesi che possano indurre una neuroinfiammazione.

I rari casi di encefalite a seguito di infezione primaria da HHV-6B, in cui il virus è l’unica possibile causa patogena della malattia, forniscono la prova che HHV-6B ha la capacità di scatenare l’infiammazione nel cervello. Se questo sia una conseguenza diretta o indiretta dell’infezione virale e se il virus possa indurre tali complicazioni da solo o in sinergia con altri fattori resta da chiarire.

In ogni caso, in altri contesti, è ancora difficile portare prove solide di un ruolo decisivo per HHV-6A o HHV-6B nell’instaurazione di malattie neuroinfiammatorie. Poiché HHV-6A sembra essere più neurotropico ed è stato più strettamente associato alla sclerosi multipla, potrebbe avere un’implicazione più importante nelle malattie neurologiche negli adulti. Tuttavia, ulteriori indagini sono ancora necessarie per capire meglio come questi due virus possono partecipare ai processi neuroinfiammatori. Lo sviluppo di nuovi strumenti, come sistemi in vitro più complessi o nuovi modelli animali nelle scimmie e nei topi umanizzati, potrebbe essere di grande aiuto per la ricerca in questo campo.

Riconoscimenti

Il lavoro è stato sostenuto da INSERM e ARSEP, e J. M. Reynaud è stato sostenuto da una borsa di dottorato dal ministero francese della ricerca.