Flusso sanguigno epatico

Questo capitolo è rilevante per la sezione G4(ii) del CICM Primary Syllabus 2017, che prevede che il candidato all’esame “descriva la distribuzione del volume e del flusso sanguigno nelle varie circolazioni regionali… compresa l’autoregolazione… Queste includono, ma non solo, la circolazione cerebrale e spinale, epatica e splancnica, coronarica, renale e utero-placentare”. La circolazione epatica è venuta fuori cinque volte negli ultimi esami (rispetto a quattro volte per la circolazione cerebrale, rendendola il 25% più importante). Le SAQ storiche hanno incluso:

• Domanda 13 del secondo esame del 2016
• Domanda 3 del secondo esame del 2015
• Domanda 18 del primo esame del 2013
• Domanda 11 del primo esame del 2012
• Domanda 4(p.2) del primo articolo del 2008

In sintesi:

Abshagen et al (2015) sarebbe un eccellente punto di riferimento unico per chi cerca di rivedere questo argomento, se solo non fosse paywalled da Springer. Per i freegan, Eipel et al (2010) offrono essenzialmente lo stesso materiale, a costo zero. E come al solito, in un campo specializzato, salta fuori un autore che sembra essere responsabile della maggior parte della letteratura, che in questo caso è W. Wayne Lautt dell’Università di Manitoba; praticamente qualsiasi cosa del suo team sembra essere oro.

Alimentazione arteriosa del fegato

L’alimentazione arteriosa del fegato è mantenuta dall’arteria epatica propriamente detta, un ramo dell’arteria epatica comune (una breve ramificazione del tronco celiaco che dà origine anche alle arterie gastroduodenale e gastrica destra). Tralasciando la solita lamentela sull’inutilità di mostrare le vere relazioni anatomiche a chi non le vedrà mai, l’autore presenta questo bel diagramma a forma di calamaro da Chamberlain (2012):

Nei libri di testo, questa arteria si dice che porti circa 350ml/min di sangue ossigenato al fegato, a una pressione arteriosa corretta con una MAP di circa 65-90 mmHg. Così, con una saturazione del 100% e un’emoglobina standard anemica da paziente in terapia intensiva di 100g/L, il DO2 arterioso epatico finisce per essere di circa 48ml/min. Tuttavia, a causa della sua capacità di autoregolazione, la portata effettiva in qualsiasi arteria sarà molto diversa. Come esempio, ecco una tabella di Tygstrup et al (1962). Gli autori hanno misurato questi valori direttamente da vasi epatici incannulati di soggetti umani. Il valore medio era di circa 550ml/min, o il 35% della fornitura totale di sangue epatico, ma questo era all’interno di un range enorme (da 166ml a oltre 1L/min):

Apporto di sangue venoso portale al fegato

La circolazione venosa portale è fondamentalmente una fogna che scorre passivamente di sangue impoverito di ossigeno piuttosto tossico, che è costituita da un sistema di vasi senza valvole con poca muscolatura liscia nelle loro pareti. La vena mesenterica superiore e la vena splenica si uniscono dietro il corpo del pancreas per formare la vena porta, che è un breve vaso grasso con una microstruttura di parete relativamente poco eccitante. L’arte anatomica vandalizzata qui è rubata da anatomycorner.com:

Come detto, questo è un sistema di vasi venosi che non hanno valvole. Perché, è una questione aperta al dibattito. Certamente, non è il tipo di cosa per cui ci si potrebbe mai aspettare prove cliniche di alto livello, il che significa che tutto ciò che abbiamo sono le speculazioni degli esperti. Alcuni possono indicare la necessità di mantenere un flusso senza ostacoli con un gradiente di pressione relativamente basso; presumibilmente le valvole venose ostruirebbero il lume e agirebbero come resistenze, il che sarebbe controproducente. Altri suggeriscono che non ha bisogno di valvole, poiché vive nell’ambiente a bassa pressione dell’addome. Nei polpacci, per esempio, la pressione del compartimento cambia costantemente, comprimendo le vene – se non ci fossero valvole, questo produrrebbe un flusso retrogrado nel piede, che sarebbe totalmente controproducente. Nell’addome la pressione compartimentale è costante (e normalmente bassa), il che significa che la vena porta può aspettarsi un flusso unidirezionale affidabile da mantenere senza valvole.

Il flusso attraverso la circolazione portale è guidato principalmente dalla pressione trasmessa del sangue che viene spinto verso l’alto attraverso le arteriole splancniche. Di conseguenza, questo flusso è non-pulsatile e sotto poca pressione. Balfour et al (1954) hanno misurato direttamente una pressione venosa portale di circa 8-10 mmHg in pazienti sani. La resistenza vascolare produce qui una caduta di pressione da 8-10 mmHg nella vena porta, fino a 2-4 mHg nelle vene centrali, che Lautt al (1967) ha localizzato in piccole venule post-sinusoidali (vasi oltre l’anastomosi sinusoidale che drenano nella vena epatica e che sono circa 2 mm di diametro).

Quindi, nonostante la bassa pressione motrice, poiché la resistenza vascolare è molto bassa, questo sistema è capace di condurre grandi flussi di sangue. La maggior parte dei libri di testo citerà qualcosa tra 800 e 1200 ml/min, e ovviamente questo dipenderà dal fegato a cui si chiede. Brown et al (1989) hanno chiesto a quarantacinque fegati caucasici normali e sono arrivati a un valore medio di 864 ml/min in posizione supina, che scende a 662 ml/min quando i soggetti sono in posizione verticale.

La saturazione di ossigeno del sangue venoso portale è solo circa l’85%, che scende ancora di più dopo un pasto. Hardin et al (1963) hanno incannulato direttamente le vene portali di cani anestetizzati e hanno misurato un valore medio di 81%, anche se i valori variavano fino al 65% in alcuni. Dopo un pasto, questo valore scendeva fino al 69-76%. Tuttavia, poiché il flusso di sangue attraverso questo sistema è così grande, il flusso totale di consegna dell’ossigeno rimane alto. Usando le equazioni convenzionali, si può calcolare che un flusso di 800ml/min con saturazione dell’80% e un’Hb di 100 dà un DO2 di 88ml/min. Questo è circa il doppio di quello che viene fornito dall’arteria epatica. In altre parole, l’arteria epatica contribuisce solo circa il 30-40% della fornitura totale di ossigeno del fegato, anche se molti libri di testo riportano che è una divisione 50:50 con la vena porta (es. Dancygier, 2010). L’origine di questo valore del 50% è probabilmente il vecchio articolo di Tygstrup et al (1962). Hanno riportato numerose misure interessanti per l’uomo (per esempio, le pressioni medie nei vasi epatici, i loro flussi di sangue, la loro resistenza, ecc.), e questo ha reso il loro articolo un riferimento interessante per diverse generazioni di autori di libri di testo.

Drenaggio venoso dal fegato

Da questo strano doppio apporto di sangue, il fegato riceve un massiccio flusso di sangue totale di circa 1200-1800 ml/min, che finisce per essere circa il 20-25% della portata cardiaca. Logicamente, il deflusso di sangue venoso epatico è uguale a questo afflusso, e le vene epatiche sono adeguatamente grandi. Di solito ce ne sono tre (destra, media e sinistra), ma sembra esserci una sostanziale variazione nella loro anatomia da persona a persona, il che è un problema per gli anatomisti che hanno deciso di usare queste vene per definire i segmenti del fegato. Ovunque la disposizione anatomica sia standard di fabbrica, la vena epatica destra è di solito dominante, rappresentando la maggior parte del drenaggio venoso.

Il fegato estrae circa 6ml/100g/min di ossigeno dal suo doppio apporto di sangue, che fornisce una media di 16ml/100g/min di ossigeno (Lutz et al, 1975). Questo dà un rapporto di estrazione di ossigeno di circa 37%. Da questo, ci si aspetterebbe una saturazione di ossigeno venoso epatico di qualcosa come il 60%, che è quasi esattamente quello che è stato misurato da Finnnerty et al (2019). O almeno, questo è il tipo di numero che ci si potrebbe aspettare quando tutto va bene. Come verrà spiegato di seguito, l’estrazione di ossigeno varia notevolmente, a seconda dell’adeguatezza dell’offerta e dell’entità della domanda.

Microcircolo epatico

Questo merita una menzione qui perché è abbastanza unico dal punto di vista circolatorio. Sarebbe allettante immergersi in profondità in questo argomento qui, ma per il momento, il lettore sarà invece reindirizzato a tali eccellenti articoli gratuiti come Wake & Kato (2015). In breve, le venule portali e le arteriole epatiche si fondono anastomoticamente in sinusoidi epatiche, che poi drenano in venule post-sinusoidali.

I vasi terminali della rete venosa portale mantengono una bassa resistenza anche fino ad un calibro molto stretto, il che significa che la maggior parte della pressione dalla vena porta viene trasmessa direttamente ai sinusoidi epatici. Questi sinusoidi potrebbero essere chiamati “capillari” in qualsiasi altro organo, ma sono strutturalmente molto diversi, avendo un diametro molto più ampio di un normale capillare e un epitelio discontinuo. Il gradiente di pressione attraverso questi vasi è relativamente basso; secondo Henriksen & Lassen (1988), non è più di 3-5mmHg in condizioni normali. Con una pressione così bassa, il flusso qui ha una velocità insolitamente bassa, permettendo la massima estrazione di ossigeno e altre molecole. La bassa pressione aiuta anche a mantenere il gradiente di pressione tra la circolazione portale e i sinusoidi, che protegge questo sistema senza valvole dal flusso retrogrado.

Il fegato come serbatoio di sangue

Nei libri di testo, si parla molto della funzione di stoccaggio del fegato. Si tratta di un organo pesantemente pieno di sangue, che è circa il 25% di sangue in peso (Greenway & Stark, 1971), come si può apprezzare da questo calco del sistema portale (Okudaira, 1991), l’originale in bianco e nero colorato in rosso sgargiante presumibilmente per una sorta di effetto sangue:

Se si progettasse un sistema circolatorio per un organismo così attivo e incline agli incidenti come l’uomo, si potrebbe essere tentati di rendere questa vasta riserva di sangue accessibile dal corpo in momenti di emorragia o di esercizio. Questo è infatti ciò che accade in molti mammiferi. Per esempio, nel cane, Guntheroth & Mullins (1963) sono stati in grado di dimostrare la mobilitazione di un volume epatosplenico immagazzinato equivalente all’8% della circolazione totale, attivato dal rilascio di catecolamine. Altri studi sugli animali producono generalmente risultati simili, e anche se non sembrano esserci dati umani a sostegno di questo, in generale i libri di testo tendono a concordare che probabilmente accade anche negli esseri umani, e descrivono il fegato come un importante organo di stoccaggio.

Regolazione del flusso sanguigno venoso portale

Dalle discussioni precedenti, si potrebbe cadere nella trappola di pensare che la vena porta abbia un ruolo limitato nella gestione del proprio flusso. In questo caso, sarebbe naturalmente ridicolo intitolare questa sezione “regolazione del flusso sanguigno venoso portale” se fosse totalmente non regolato. La vena porta sarebbe quindi vista come un organo stupido che agisce come un condotto passivo per il sangue, incapace di fare qualcosa di più intelligente che formare un coagulo per bloccarsi. Questo, ovviamente, non è il caso.

È vero che il flusso nella vena porta è determinato principalmente dal flusso nelle arterie splancniche, che determinano la quantità di sangue consegnato al sistema portale. Da ciò deriva logicamente che il flusso sanguigno portale dovrebbe essere suscettibile di manipolazione alterando la resistenza vascolare della circolazione arteriosa splancnica. Questo sembra essere il caso, poiché i vasocostrittori splancnici (come la terlipressina) diminuiscono il flusso venoso portale. Infatti, una dose di 2 mg di terlipressina ha diminuito il flusso venoso portale di quasi il 40% in uno studio di Baik et al (2005), che è alla base del suo effetto terapeutico nel controllo dell’emorragia variceale.

Quindi, la vena porta ha in effetti una muscolatura liscia e recettori per tutte le principali sostanze vasoattive. Richardson & Withrington (1981) elenca tutta una serie di vasopressori, e Blei (1989) elenca molteplici vasodilatatori, di cui il seguente elenco è un abbreviazione conservativa:

Quindi, la circolazione venosa portale risponde a una varietà di stimoli, alcuni dei quali possono raddoppiare o dimezzare la sua resistenza (il che non è molto, visto che è molto bassa per cominciare). La risposta ai vasopressori endogeni è probabilmente legata al ruolo apparente del fegato come riserva di sangue, nel qual caso avrebbe senso diminuire il volume venoso portale e “lavare” il sangue extra nella circolazione sistemica. Il lettore attento avrà anche identificato alcuni ormoni splancnici nella lista di cui sopra, il che potrebbe suggerire una sorta di meccanismi di regolazione legati alla digestione. Questo è in effetti vero. Dauzat et al (1994) sono stati in grado di indagare questo in volontari sani utilizzando tecniche di misurazione non invasive, e hanno scoperto che la vena porta aumenta in area trasversale del 40% dopo un “pasto standard” (apparentemente, che è 470ml di Ensure), che è stato associato con un massiccio aumento del flusso del 80%.

Regolazione del flusso sanguigno arterioso epatico

L’arteria epatica, essendo un membro muscolare della circolazione sistemica, è interessata da ogni sorta di meccanismi di regolazione ben definiti. Se si dovesse classificarli, cadrebbero in due categorie che si sovrappongono in modo disordinato:

• Meccanismi intrinseci di autoregolazione arteriosa, che sono comuni a tutte le arterie della circolazione sistemica
• Risposta tampone arteriosa epatica, che è unica alla circolazione epatica.

I meccanismi di autoregolazione arteriosa sono discussi più in dettaglio altrove, in quanto sono abbastanza generici e sono applicabili a tutti i sistemi circolatori regionali arteriosi. Questi fattori generici possono essere ulteriormente classificati in locali e sistemici:

• I fattori sistemici includono:
  • Controllo baroreflex arterioso (aumento della BP porta ad una diminuzione della SVR)
  • Chemorecettori periferici e centrali (ipossia porta ad un aumento SVR)
  • Ormoni (es. vasopressina e angiotensina)
  • Temperatura (l’ipotermia porta ad un aumento della SVR)
• I fattori locali/regionali includono:
  • Regolazione miogenica intrinseca (in risposta allo stiramento)
  • Regolazione metabolica (in risposta all’aumento della domanda tissutale)
  • Regolazione associata al flusso o allo shear (in risposta all’aumento del flusso locale)
  • Risposte vasomotorie condotte dai siti vascolari vicini
  • Raffreddamento locale (che porta prima alla vasocostrizione, e poi di nuovo alla vasodilatazione)
  • Modulazione immunologica da parte di mediatori infiammatori

La risposta tampone arteriosa epatica è anche conosciuta con il nome mellifluo di “interrelazione semireciproca arteriosa epatica-venosa portale”. Il principio di base può essere riassunto molto semplicemente. Quando il flusso venoso portale scende, il flusso arterioso epatico sale. In altre parole, la resistenza vascolare arteriosa epatica è proporzionale al flusso sanguigno venoso portale. Lautt et al (1990) sono stati in grado di dimostrare che questa relazione è relativamente lineare, in una gamma normale di flussi:

Questa relazione opera in un arco di tempo abbastanza rapido. Quando la vena porta viene clampata intraoperatoriamente, il flusso arterioso epatico aumenta di circa il 30% quasi immediatamente (Jacab et al, 1995). Sebbene questa relazione sia spesso descritta come “semi-reciproca”, come nella maggior parte delle relazioni un partner finisce per fare tutto il lavoro; se l’arteria epatica viene clampata, la vena porta non fa nulla per aumentare il suo flusso.

Come avviene questo? La spiegazione più plausibile è l'”ipotesi del lavaggio dell’adenosina”. Questa è stata proposta da Lautt et al (1985), ed è rimasta in letteratura, nonostante le prove a sostegno siano piuttosto traballanti. In sintesi:

• L’adenosina viene rilasciata nello spazio di Mall, uno spazio periportale che è occupato dalla vena porta, dall’arteria epatica e dal dotto biliare.
• E’ poi intrappolata lì, perché lo spazio di Mall è separato da altri compartimenti fluidi. In breve, non ha altro posto dove andare, se non diffondere nei vasi per essere lavata via.
• La vena porta in questo spazio ha la più alta velocità di flusso, e quindi se il flusso portale è rapido, gran parte dell’adenosina viene lavata fuori dallo spazio di Mall.
• Poiché l’adenosina è un vasodilatatore, la sua perdita porta alla vasocostrizione.
• Poiché l’arteria epatica è l’unica cosa nello spazio di Mall con anche un briciolo di muscolatura liscia vascolare, è la più colpita da questo.
• Ergo, il flusso portale, regolando la quantità di adenosina nello spazio di Mall, regola la resistenza vascolare dell’arteria epatica.

Questa idea sembra avere il tipo di longevità che ci si potrebbe aspettare da una teoria che è di fatto corretta, e i principali sfidanti sembrano contestare principalmente la natura del mediatore dilavato (cioè alcuni sostengono che deve essere ossido nitrico, ATP, monossido di carbonio e così via). Per il bene della sanità mentale del lettore, questi dettagli saranno lasciati a giacere sulla riva dove sono stati trovati.

Estrazione variabile di ossigeno da parte del fegato

Da tutta la discussione di cui sopra, si potrebbe correttamente concludere che, anche se l’approvvigionamento di sangue del fegato è chiaramente soggetto a qualche regolazione, non sembra essere particolarmente legato al suo tasso metabolico – certamente non nella stessa misura in cui la circolazione cerebrale è legata al metabolismo cerebrale, per esempio. Questo è ragionevolmente corretto. I meccanismi di regolazione più importanti, come l’aumento del flusso portale post-prandiale o la risposta del tampone arterioso epatico, in realtà non sono progettati per abbinare l’offerta alla domanda – sembrano essere concentrati sulla

Quindi, il fegato deve adattarsi alla fluttuazione della consegna di ossigeno in altri modi. Vale a dire, altera il suo rapporto di estrazione di ossigeno. Lutz et al (1975) trovarono che la relazione tra l’estrazione di ossigeno e il flusso sanguigno era essenzialmente lineare, vale a dire che quando l’apporto di ossigeno al fegato diminuiva, questo estraeva sempre più ossigeno, fino a quando essenzialmente tutto era finito e il sangue venoso epatico diventava nero per l’anossia. Come si può vedere chiaramente da questo diagramma dell’articolo originale, il rapporto di estrazione tende al 100%.

Fattori estrinseci che influenzano la perfusione del fegato

La ragione per cui questo è incluso qui è che nei commenti del college alla domanda 13 del secondo compito del 2016, gli esaminatori si aspettavano che una buona risposta “ruotasse intorno a come il flusso sanguigno epatico è controllato… …rispetto a fattori intrinseci ed estrinseci”. Quali sono questi fattori estrinseci? Guardando come sono rappresentati altrove, si arriva alla conclusione che la lista deve essere impossibilmente ampia, e potrebbe includere fattori come “essere presi a pugni nel fegato” e “la morte circolatoria”. Piuttosto che descriverli come “meccanismi di controllo” o “fattori di regolazione”, sarebbe più onesto descriverli come “influenze esterne che influenzano il flusso sanguigno epatico, spesso in modo drammatico, nonostante le quali il fegato funziona ancora in qualche modo”. Per riassumerli:

• Fattori extraepatici che aumentano la perfusione epatica:
  • Aumento del ritorno venoso
    • Respirazione spontanea (ispirazione)
  • Aumento del flusso sanguigno arterioso
    • Tutto ciò che aumenta la portata cardiaca
  • Aumento del flusso sanguigno portale
    • Vasodilatazione planctonica. es. dopo un pasto
• Fattori extraepatici che diminuiscono la perfusione epatica
  • Ritorno venoso diminuito
    • Ventilazione a pressione positiva
    • Infarto, specialmente insufficienza cardiaca destra
    • Stati di sovraccarico fluido, es. tra sessioni regolari di dialisi
  • Riduzione del flusso sanguigno arterioso
    • Tutto ciò che diminuisce la portata cardiaca, es. insufficienza cardiaca
    • Tutto ciò che ridistribuisce il flusso sanguigno splancnico, es. esercizio, rilascio di catecolamine, stress
  • Riduzione del flusso sanguigno portale
    • Vasocostrizione splancnica, es. stati di shock

Cambiamenti nel metabolismo dei farmaci dovuti a cambiamenti nel flusso sanguigno epatico

Anche la domanda 13 del secondo esame del 2016 chiedeva agli specializzandi di “spiegare i cambiamenti nel metabolismo dei farmaci quando il flusso sanguigno epatico diminuisce”. Questa è in realtà una domanda sulla clearance epatica, che è discussa in dettaglio nella sezione farmacocinetica. Per ridurre il numero di click necessari nella revisione dell’esame, i punti importanti sono qui riprodotti nella forma più breve possibile.

• La clearance epatica è il prodotto del flusso sanguigno epatico e del rapporto di estrazione epatica:

  

  dove il rapporto di estrazione epatica qui è rappresentato da tutto ciò che è oltre il simbolo “×”.

• Il rapporto di estrazione epatica è la frazione del farmaco che entra nel fegato nel sangue che viene irreversibilmente rimosso (estratto) durante un passaggio del sangue attraverso il fegato.

• Con la diminuzione del flusso sanguigno epatico, il rapporto di estrazione epatica aumenterà per tutti i farmaci.

• Cosa succede al metabolismo del farmaco con la diminuzione del flusso sanguigno epatico dipende dalla clearance epatica intrinseca di quel farmaco.
• Più alta è la clearance intrinseca, più la clearance di quel farmaco dipende dal flusso sanguigno.
• Quindi, per i farmaci con bassa clearance intrinseca, la clearance epatica non aumenterà significativamente con l’aumento del flusso sanguigno.
• Per i farmaci con alta clearance intrinseca, la clearance epatica diminuirà in modo abbastanza lineare, in proporzione al flusso sanguigno epatico.