EXEMESTANE 25 mg Compresse rivestite

Gruppo farmacoterapeutico: inibitore steroideo dell’aromatasi; agente antineoplastico,

ATC: L02BG06

Meccanismo d’azione

Exemestane è un inibitore irreversibile, steroideo dell’aromatasi, strutturalmente legato al substrato naturale androstenedione. Nelle donne in post-menopausa, gli estrogeni sono prodotti principalmente dalla conversione degli androgeni in estrogeni attraverso l’enzima aromatasi nei tessuti periferici. La privazione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi è un trattamento efficace e selettivo per il cancro al seno ormono-dipendente nelle donne in postmenopausa. Nelle donne in postmenopausa, Exemestane p.o. ha abbassato significativamente le concentrazioni di estrogeni nel siero a partire da una dose di 5 mg, raggiungendo la soppressione massima (>90%) con una dose di 10-25 mg. Nelle pazienti con cancro al seno in postmenopausa trattate con la dose giornaliera di 25 mg, l’aromatizzazione del corpo intero è stata ridotta del 98%.

Exemestane non possiede alcuna attività progestinica o estrogenica. Una leggera attività androgena, probabilmente dovuta al derivato 17-idro, è stata osservata soprattutto ad alte dosi. Nelle prove a dosi multiple giornaliere, Exemestane non ha avuto effetti rilevabili sulla biosintesi surrenale di cortisolo o aldosterone, misurata prima o dopo la sfida ACTH, dimostrando così la sua selettività rispetto agli altri enzimi coinvolti nella via steroidogenica.

I sostituti glucocorticoidi o mineralocorticoidi non sono quindi necessari. Un leggero aumento non dose-dipendente dei livelli sierici di LH e FSH è stato osservato anche a basse dosi: questo effetto è comunque atteso per la classe farmacologica ed è probabilmente il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni che stimolano la secrezione ipofisaria di gonadotropine anche nelle donne in postmenopausa.

Efficacia clinica e sicurezza

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario precoce

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco (IES), condotto su 4724 pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario primario positivo al recettore degli estrogeni o sconosciuto, le pazienti che erano rimaste libere da malattia dopo aver ricevuto una terapia adiuvante con tamoxifene per 2 o 3 anni sono state randomizzate a ricevere 3 o 2 anni di Exemestane (25 mg/giorno) o tamoxifene (20 o 30 mg/giorno) per completare un totale di 5 anni di terapia ormonale.

IES Follow-up mediano di 52 mesi

Dopo una durata mediana della terapia di circa 30 mesi e un follow-up mediano di circa 52 mesi, i risultati hanno mostrato che il trattamento sequenziale con Exemestane dopo 2 o 3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene era associato a un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto alla continuazione della terapia con tamoxifene. L’analisi ha mostrato che nel periodo di studio osservato Exemestane ha ridotto il rischio di recidiva del cancro al seno del 24% rispetto al tamoxifene (hazard ratio 0,76; p = 0,00015). L’effetto benefico dell’exemestane rispetto al tamoxifene per quanto riguarda la DFS era evidente indipendentemente dallo stato nodale o dalla chemioterapia precedente.

Exemestane ha anche ridotto significativamente il rischio di cancro al seno controlaterale (hazard ratio 0,57, p = 0,04158).

Nell’intera popolazione dello studio, è stata osservata una tendenza per una migliore sopravvivenza globale per l’exemestane (222 morti) rispetto al tamoxifene (262 morti) con un hazard ratio 0,85 (test log-rank: p = 0,07362), che rappresenta una riduzione del 15% del rischio di morte a favore dell’exemestane. Una riduzione statisticamente significativa del 23% del rischio di morte (hazard ratio per la sopravvivenza globale 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) è stata osservata per l’exemestane rispetto al tamoxifene quando si aggiusta per i fattori prognostici pre-specificati (cioè, stato ER, stato nodale, chemioterapia precedente, uso di TOS e uso di bifosfonati).

Risultati principali di efficacia a 52 mesi in tutte le pazienti (popolazione intention to treat) e pazienti positive al recettore degli estrogeni

* Log-rank test; pazienti ER+ = pazienti positive al recettore degli estrogeni;

a La sopravvivenza libera da malattia è definita come la prima occorrenza di recidiva locale o a distanza, cancro al seno controlaterale, o morte per qualsiasi causa;

b La sopravvivenza libera da cancro al seno è definita come la prima occorrenza di una recidiva locale o a distanza, un cancro al seno controlaterale o la morte per cancro al seno;

c La sopravvivenza libera da recidiva a distanza è definita come la prima occorrenza di una recidiva a distanza o la morte per cancro al seno;

d La sopravvivenza globale è definita come l’occorrenza della morte per qualsiasi causa.

Nell’analisi aggiuntiva per il sottogruppo di pazienti con recettore degli estrogeni positivo o stato sconosciuto, l’hazard ratio di sopravvivenza globale non aggiustato era 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), che rappresenta una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del 17% del rischio di morire.

I risultati del sottostudio osseo IES hanno dimostrato che le donne trattate con Exemestane dopo 2 o 3 anni di trattamento con tamoxifene hanno subito una moderata riduzione della densità minerale ossea. Nello studio complessivo, l’incidenza di fratture emergenti dal trattamento valutata durante il periodo di trattamento di 30 mesi era più alta nelle pazienti trattate con Exemestane rispetto al tamoxifene (4,5% e 3,3% rispettivamente, p = 0,038).

I risultati del sottostudio endometriale IES indicano che dopo 2 anni di trattamento c’è stata una riduzione mediana del 33% dello spessore endometriale nelle pazienti trattate con Exemestane rispetto a nessuna variazione notevole nelle pazienti trattate con tamoxifene. L’ispessimento endometriale, riportato all’inizio del trattamento dello studio, è stato invertito alla normalità (<5 mm) per il 54% delle pazienti trattate con Exemestane.

IES follow-up mediano di 87 mesi

Dopo una durata mediana della terapia di circa 30 mesi e un follow-up mediano di circa 87 mesi, i risultati hanno mostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2 o 3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene era associato a un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della DFS rispetto alla continuazione della terapia con tamoxifene. I risultati hanno mostrato che nel periodo di studio osservato Exemestane ha ridotto significativamente il rischio di recidiva del cancro al seno del 16% rispetto al tamoxifene (hazard ratio 0,84; p = 0,002).

In generale, l’effetto benefico dell’exemestane rispetto al tamoxifene rispetto alla DFS era evidente indipendentemente dallo stato nodale o dalla precedente chemioterapia o terapia ormonale. La significatività statistica non è stata mantenuta in alcuni sottogruppi con piccole dimensioni del campione. Questi hanno mostrato una tendenza a favorire l’exemestane nei pazienti con più di 9 nodi positivi, o con precedente chemioterapia CMF. In pazienti con stato linfonodale sconosciuto, precedente chemioterapia altro, così come sconosciuto / stato mancante di precedente terapia ormonale una tendenza non statisticamente significativa favorendo tamoxifene è stato osservato.

Inoltre, exemestane anche significativamente prolungato il cancro al seno sopravvivenza libera (hazard ratio 0.82, p = 0,00263) e la sopravvivenza libera da recidiva a distanza (hazard ratio 0,85, p = 0,02425).

Exemestane ha anche ridotto il rischio di cancro al seno controlaterale, sebbene l’effetto non fosse più statisticamente significativo in questo periodo di studio osservato (hazard ratio 0,74, p = 0,12983). Nell’intera popolazione dello studio, è stata osservata una tendenza per una migliore sopravvivenza globale per l’exemestane (373 morti) rispetto al tamoxifene (420 morti) con un hazard ratio 0,89 (log rank test: p = 0,08972), che rappresenta una riduzione dell’11% del rischio di morte a favore dell’exemestane. Quando si aggiusta per i fattori prognostici pre-specificati (cioè, stato ER, stato nodale, chemioterapia precedente, uso di HRT e uso di bifosfonati), è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 18% del rischio di morte (hazard ratio per la sopravvivenza globale 0,82; test Wald chi square: p = 0,0082) per l’exemestane rispetto al tamoxifene nell’intera popolazione dello studio.

Nell’analisi aggiuntiva per il sottogruppo di pazienti con recettore estrogeno positivo o stato sconosciuto, l’hazard ratio di sopravvivenza globale non aggiustato era 0,86 (test log-rank: p = 0,04262), che rappresenta una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del 14% del rischio di morte.

I risultati di un sottostudio sulle ossa indicano che il trattamento con exemestane per 2 o 3 anni dopo 3 o 2 anni di trattamento con tamoxifene ha aumentato la perdita ossea durante il trattamento (variazione % media dal basale per BMD a 36 mesi: -3,37, -2,96 per exemestane e -1,29, -2,02, per tamoxifen). Tuttavia, entro la fine del periodo di 24 mesi post-trattamento ci sono state differenze minime nel cambiamento in BMD dal basale per entrambi i gruppi di trattamento, il braccio tamoxifene avendo leggermente maggiore riduzione finale in BMD in tutti i siti (media % di cambiamento dal basale per BMD a 24 mesi post trattamento -2.17 , -3.06 per exemestane e – 3.44 , -4.15 per tamoxifen).

Tutte le fratture riportate in trattamento e durante il follow-up è stato significativamente più alto nel gruppo exemestane che su tamoxifene (169 contro 122; p = 0.004), ma nessuna differenza è stata notata nel numero di fratture segnalate come osteoporotiche.

IES 119 mesi di follow-up finale

Dopo una durata mediana della terapia di circa 30 mesi e un follow-up mediano di circa 119 mesi, i risultati hanno dimostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2 o 3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene era associato a un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della DFS rispetto alla continuazione della terapia con tamoxifene. L’analisi ha mostrato che durante il periodo di studio osservato l’exemestane ha ridotto il rischio di recidiva del cancro al seno del 14% rispetto al tamoxifene (hazard ratio 0,86, p = 0,00393). L’effetto benefico dell’exemestane rispetto al tamoxifene per quanto riguarda la DFS era evidente indipendentemente dallo stato nodale o dalla chemioterapia precedente.

Exemestane ha anche significativamente prolungato la sopravvivenza libera dal cancro al seno (hazard ratio 0,83, p<0,00152), e la sopravvivenza libera da recidive a distanza (hazard ratio 0,86, p = 0,02213). L’exemestane ha anche ridotto il rischio di cancro al seno controlaterale; tuttavia, l’effetto non era più statisticamente significativo (hazard ratio 0,75, p = 0,10707).

Nell’intera popolazione dello studio, la sopravvivenza complessiva non era statisticamente diversa tra i due gruppi con 467 morti (19,9%) verificatisi nel gruppo exemestane e 510 morti (21,5%) nel gruppo tamoxifene (hazard ratio 0,91, p = 0,15737, non aggiustato per test multipli). Per il sottogruppo di pazienti con recettore degli estrogeni positivo o stato sconosciuto, l’hazard ratio di sopravvivenza globale non aggiustato era 0,89 (test log-rank: p = 0,07881) nel gruppo exemestane rispetto al gruppo tamoxifene.

Nell’intera popolazione dello studio, una riduzione statisticamente significativa del 14% del rischio di morte (hazard ratio per OS 0,86; Wald chi square test: p = 0,0257) è stata osservata per l’exemestane rispetto al tamoxifene quando si aggiusta per i fattori prognostici pre-specificati (cioè, stato ER, stato nodale, chemioterapia precedente, uso di HRT e uso di bifosfonati).

È stata osservata una minore incidenza di altri tumori primari secondari (non al seno) nelle pazienti trattate con exemestane rispetto a quelle trattate solo con tamoxifene (9,9% contro 12,4%).

Nello studio principale, che aveva un follow-up mediano in tutte le partecipanti di 119 mesi (0 – 163.94) e una durata mediana del trattamento con exemestane di 30 mesi (0 – 40,41), l’incidenza di fratture ossee è stata riportata su 169 (7,3%) pazienti nel gruppo exemestane rispetto a 122 (5.2%) pazienti nel gruppo tamoxifene (p=0,004).

Trattamento del cancro al seno avanzato

In uno studio clinico randomizzato e controllato, Exemestane alla dose giornaliera di 25 mg ha dimostrato un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza, Time to Progression (TTP), Time to Treatment Failure (TTF) rispetto al trattamento ormonale standard con megestrolo acetato in pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato che era progredito in seguito, o durante, il trattamento con tamoxifene come terapia adiuvante o come trattamento di prima linea per la malattia avanzata.