Survival and its prognostic determinants

L’aspettativa di vita nell’ET è solo leggermente compromessa con una sopravvivenza mediana per i pazienti di età inferiore ai 60 anni che si avvicina ai 33 anni8. Oltre all’età, altri fattori di rischio clinico per la sopravvivenza nell’ET includono la leucocitosi e la storia di trombosi11. D’altra parte, né il cariotipo anormale (rilevato in ~7% dei pazienti)12 né lo stato mutazionale del driver13 nell’ET hanno dimostrato di influenzare la sopravvivenza globale o libera da leucemia; tuttavia, i pazienti con JAK2/MPL-mutati sono significativamente più inclini alla trombosi mentre i casi con MPL-mutati potrebbero essere a più alto rischio di progressione fibrotica13,14,15.

Un recente studio di sequenziamento mirato ha rivelato che mutazioni o varianti del DNA, diverse da JAK2, CALR, o MPL, si trovano in ~53% dei pazienti con ET con le più frequenti TET2 (16%), ASXL1 (11%), DNMT3A (6%), e SF3B1 (5%)16. Lo studio particolare ha identificato mutazioni SH2B3, SF3B1, U2AF1, TP53, IDH2 e EZH2 come fattori di rischio per la sopravvivenza complessiva, senza mielofibrosi o senza leucemia; almeno una di queste mutazioni è stata vista in ~15% dei pazienti e la sopravvivenza mediana dei pazienti con e senza mutazioni avverse era 9 e 22 anni, rispettivamente. Inoltre, l’effetto sulla sopravvivenza di queste mutazioni avverse non è stato preso in considerazione dagli attuali modelli prognostici concepiti clinicamente e le osservazioni sono state convalidate in una coorte esterna di pazienti16. Più recentemente, è stato dimostrato che il livello sierico di lattato deidrogenasi (LDH) nell’ET è correlato a una sopravvivenza ridotta, suggerendo il suo valore come misura biologicamente più accurata della mieloproliferazione (rispetto alla leucocitosi) e possibile surrogato della PMF prefibrotica occulta17.

Prendendo in considerazione la discussione di cui sopra, è importante identificare il sottoinsieme di pazienti con ET senza fattori di rischio, poiché la loro sopravvivenza potrebbe non essere significativamente diversa dalla popolazione di controllo di pari età e sesso; tali pazienti sono rappresentati dalla conferma morfologica dell’ET definito dall’OMS (in opposizione alla PMF prefibrotica), dalla più giovane età, dall’assenza di storia di trombosi, dall’assenza di leucocitosi, dall’LDH normale e dall’assenza di MPL o altre mutazioni avverse, come indicato sopra. D’altra parte, la presenza di fattori di rischio per la sopravvivenza non è attualmente utilizzata per dettare il trattamento, poiché la terapia specifica in ET non ha dimostrato di influenzare la sopravvivenza. Di conseguenza, anche se consigliato dopo aver ottenuto la copertura assicurativa e il permesso del paziente, non crediamo che sia attualmente cruciale ottenere il sequenziamento di nuova generazione (NGS) nell’ET. In altre parole, al momento attuale, l’identificazione dei fattori di rischio di sopravvivenza nell’ET è usata per consigliare i pazienti e per scopi di monitoraggio della malattia e non per decisioni di trattamento.

Trombosi e i suoi determinanti prognostici

Il trattamento attuale nell’ET è indicato principalmente per prevenire le complicazioni trombotiche, che potrebbero verificarsi nel 10-20% dei pazienti. A questo proposito, la tradizionale stratificazione del rischio a due livelli considera due parametri di rischio: età >60 anni e storia di trombosi. Di conseguenza, i pazienti con uno di questi due fattori di rischio sono stati classificati come “ad alto rischio tradizionale” e l’assenza di entrambi i fattori di rischio ha definito i gruppi “a basso rischio tradizionale”. Più recentemente, tuttavia, diversi studi hanno identificato la presenza di mutazioni JAK2/MPL come un altro fattore di rischio indipendente per la trombosi nell’ET18,19. Più specificamente, i fattori di rischio per la trombosi arteriosa includevano la storia di trombosi, l’età >60 anni, la presenza di JAK2V617F, la leucocitosi e i fattori di rischio CV e per la trombosi venosa il sesso maschile19, mentre un minor rischio di trombosi è stato dimostrato nei pazienti con trombocitosi estrema19 e in quelli con mutazioni CALR20,21.

Stratificazione contemporanea del rischio

Di recente sono stati rianalizzati i dati sulla trombosi di 1019 pazienti con ET definito dall’OMS18; tra il gruppo a “basso rischio tradizionale”, il tasso annuale di trombosi era il più basso nei pazienti privi di mutazioni JAK2/MPL e fattori di rischio CV (0.44%), non significativamente più alto nei pazienti senza mutazioni JAK2 con fattori di rischio CV (1,05%) e significativamente più alto nei pazienti con mutazioni JAK2 con (2,57%) o senza (1,59%) fattori di rischio CV; non vi era alcuna differenza significativa tra i pazienti “a basso rischio tradizionale” con mutazioni JAK2 con o senza fattori di rischio CV. Nel gruppo ad “alto rischio tradizionale”, lo studio particolare18 ha identificato la storia di trombosi come significativamente più dannosa dell’età avanzata e ha anche mostrato che l’effetto negativo delle mutazioni JAK2 era più evidente nei pazienti il cui stato di alto rischio era determinato dall’età avanzata, mentre il suo effetto aggiuntivo sui pazienti con storia di trombosi era limitato; queste osservazioni del sistema di punteggio prognostico internazionale rivisto per la trombocitemia essenziale sono state recentemente convalidate da un altro studio22.

In base a quanto sopra, attualmente consideriamo quattro gruppi di rischio in ET: Il gruppo “a bassissimo rischio” è definito dall’assenza di tutti e tre i fattori di rischio indipendenti per la trombosi, compresa la storia di trombosi, le mutazioni JAK2/MPL e l’età avanzata; il gruppo “a basso rischio” è definito dalla presenza di mutazioni JAK2/MPL in pazienti altrimenti più giovani senza storia di trombosi; il gruppo “a rischio intermedio” si riferisce a pazienti anziani senza mutazioni JAK2/MPL senza storia di trombosi; il gruppo “ad alto rischio” è definito dalla presenza di storia di trombosi o dalla presenza di mutazioni JAK2/MPL in un paziente anziano (Fig. 1).

Fig. 1: Algoritmo di trattamento attuale nella trombocitemia essenziale

Trattamento di seconda linea nei pazienti intolleranti o refrattari all’idrossiurea con IFN-α pegilato o busulfan

Terapia adattata al rischio: Malattia “a bassissimo rischio”

Al momento, non ci sono prove da studi prospettici controllati per guidare le raccomandazioni di trattamento per ciascuna delle quattro categorie di rischio sopra menzionate nell’ET. Finché tali informazioni non saranno disponibili, è ragionevole osservare semplicemente i pazienti con malattia a “rischio molto basso” senza fattori di rischio CV e considerare la terapia con aspirina una volta al giorno solo in presenza di fattori di rischio CV (Fig. 1). In altre parole, la terapia con aspirina nell’ET “a bassissimo rischio” non dovrebbe essere automatica, soprattutto considerando il fatto che una percentuale sostanziale di tali pazienti presenta la sindrome di von Willebrand acquisita (AVWS) con una maggiore diatesi emorragica23 ; questa particolare complicazione ha maggiori probabilità di verificarsi in presenza di una trombocitosi estrema24. Inoltre, altri studi hanno suggerito il valore della terapia con aspirina nel ridurre il rischio di trombosi arteriosa in ET a basso rischio associato a fattori di rischio CV, ma non altrimenti25. Poiché i pazienti con ET a “bassissimo rischio” sono mutati per il CALR o triplo-negativi, di solito mostrano una trombocitosi estrema, che non richiede un trattamento specifico di per sé, indipendentemente da quanto sia alta la conta delle piastrine, finché il paziente rimane asintomatico. D’altra parte, se tali pazienti con trombocitosi estrema sviluppano sintomi o complicazioni emorragiche, è ragionevole utilizzare un agente citoriduttivo, con l’obiettivo di mantenere la conta piastrinica commisurata alla risoluzione del particolare sintomo.

Terapia adattata al rischio: Malattia “a basso rischio”

Nella ET “a basso rischio” (cioè, giovani JAK2/MPL-mutati senza storia di trombosi), i suddetti studi recenti hanno rivelato un rischio residuo di trombosi nonostante la gestione secondo le linee guida di trattamento tradizionali18,26. Pertanto, è ragionevole considerare un’ulteriore ottimizzazione della terapia con aspirina in tali pazienti seguendo uno schema “due volte al giorno” piuttosto che “una volta al giorno”, soprattutto in presenza di fattori di rischio CV26. Il razionale per il dosaggio due volte al giorno dell’aspirina nei pazienti con ET a “basso rischio” JAK2/MPL-mutati si basa principalmente sui dati emergenti sull’inadeguatezza del dosaggio di aspirina una volta al giorno per la soppressione ottimale della sintesi di trombossano-A2 nelle 24 ore, in presenza di un elevato turnover piastrinico, e sulla dimostrazione di un’efficacia biologica superiore nell’ET con il dosaggio due volte al giorno27,28.

Terapia adattata al rischio: Malattia “a rischio intermedio”

Studi recenti hanno suggerito che “l’età avanzata”, di per sé, era un debole fattore di rischio per la trombosi e potrebbe non essere così dannoso come la storia di trombosi18,26. Queste osservazioni ci hanno portato a dividere la categoria ET “tradizionalmente ad alto rischio” in “rischio intermedio”, definito dalla presenza di età avanzata senza storia di trombosi o mutazioni JAK2/MPL, e “alto rischio”, definito dalla presenza di storia di trombosi o presenza sia di età avanzata che di mutazioni JAK2/MPL. Tale distinzione è terapeuticamente rilevante in quanto offre la possibilità di evitare la terapia citoriduttiva in pazienti anziani non mutati JAK2/MPL senza storia di trombosi o fattori di rischio CV (Fig. 1); in uno dei suddetti studi18 , il rischio annuale di trombosi in tali pazienti era dell’1,44%, rispetto al 4,17% in presenza di entrambe le mutazioni JAK2 e fattori di rischio CV (p = 0,01), ed era simile a quello dei pazienti “a basso rischio” (1,59-2,57%). Di conseguenza, non crediamo che sia obbligatorio utilizzare la terapia citoriduttiva in tali pazienti (Fig. 1).

Terapia adattata al rischio: Malattia ad “alto rischio”

Decenni fa, la malattia ad “alto rischio” nell’ET era definita dalla presenza di uno dei tre parametri clinici: storia di trombosi, età avanzata e lunga durata della trombocitosi29. Successivamente, in uno studio randomizzato che utilizzava l’idrossiurea per la malattia ad alto rischio, i pazienti con conta piastrinica >1500 × 10(9)/L sono stati esclusi perché si riteneva che tali pazienti richiedessero il trattamento a causa di una maggiore diatesi emorragica30. Nel corso degli anni, è diventato evidente che la trombocitosi estrema nell’ET non aumentava, di per sé, il rischio di trombosi e potrebbe effettivamente essere associata a un rischio ridotto di trombosi arteriosa19,31. Inoltre, la diatesi emorragica associata alla trombocitosi estrema è stata collegata alla AVWS24, che potrebbe verificarsi sia in presenza che in assenza di trombocitosi estrema23, ed è efficacemente schermata e gestita in modo appropriato. Pertanto, la conta delle piastrine di per sé non dovrebbe più essere utilizzata per la stratificazione del rischio nell’ET.

Nonostante, la gestione dell’ET “tradizionalmente ad alto rischio” è stata principalmente guidata dai risultati di uno studio randomizzato di idrossiurea vs nessun trattamento citoriduttivo, in pazienti ad alto rischio, con l’obiettivo di mantenere la conta delle piastrine sotto i 600 × 10(9)/L30; lo studio ha mostrato un beneficio statisticamente significativo per la terapia con idrossiurea (tasso di trombosi del 3,6 vs 24%). Da allora, sono stati fatti tentativi infruttuosi per migliorare il trattamento con idrossiurea nell’ET32,33. Di conseguenza, l’idrossiurea, combinata con una terapia a base di aspirina una volta al giorno34 , rimane lo standard di cura per i pazienti classificati ad “alto rischio” (Fig. 1). Tuttavia, c’è margine di miglioramento nel nostro approccio terapeutico convenzionale18,26 e sottolineiamo la necessità di massimizzare l’attività antitrombotica, accorciando il programma di dosaggio dell’aspirina ogni 12 ore, per i pazienti con storia di trombosi arteriosa, e garantendo l’anticoagulazione sistemica a lungo termine, nei pazienti con storia di trombosi venosa (Fig. 1). Inoltre, è ragionevole continuare la terapia con aspirina una volta al giorno, insieme all’anticoagulazione sistemica, nei pazienti che sono a rischio di trombosi arteriosa (Fig. 1). A questo proposito, ci sono prove del valore aggiuntivo della terapia con aspirina nella prevenzione della trombosi venosa ricorrente35,36.

Opzioni di trattamento per i pazienti intolleranti o refrattari all’idrossiurea

Ci sono attualmente quattro farmaci da considerare come terapia di seconda linea nell’ET: interferone-α pegilato (IFN-α), busulfan, anagrelide e pipobroman. Tra questi, la nostra scelta attuale per la terapia di seconda linea è IFN-α pegilato (dose iniziale 90 mcg SC settimanali). Il trattamento con IFN-α pegilato nell’ET ha dimostrato di essere relativamente sicuro ed efficace, ed è stato associato a remissioni sia cliniche (70-80%) che molecolari (10-20%) in alcuni pazienti, specialmente in presenza di mutazioni CALR37,38 ; tuttavia, la rilevanza di quest’ultima osservazione, in termini di risultati significativi per la salute, rimane incerta. Il busulfano (dose iniziale 2-4 mg/die) è un ragionevole farmaco alternativo per la terapia di seconda linea nell’ET e anch’esso ha dimostrato di essere sicuro ed efficace e di indurre remissioni molecolari sia nell’ET che nella PV39,40; nei pazienti intolleranti o refrattari all’idrossiurea con ET o PV, il farmaco ha dimostrato di indurre una risposta ematologica duratura nella maggioranza dei pazienti e una risposta molecolare in una minoranza41,42,43. Per rispondere alle preoccupazioni in corso sulla leucemogenicità dei farmaci, un grande studio internazionale su oltre 1500 pazienti con PV non ha trovato alcuna prova che implichi busulfano, IFN-α, o idrossiurea, mentre ha confermato la particolare associazione con il pipobroman44. In un notevole voto di fiducia riguardo all’uso del busulfan nella MPN, un eminente ematologo ha sottolineato il fatto che il busulfan ha mostrato un minore legame DNA/RNA, rispetto ad altri agenti alchilanti, nessun legame DNA inter- o intra-strand e nessuna immunosoppressione45.

L’anagrelide è stata valutata, in studi controllati, per la sua efficacia e sicurezza come terapia di prima linea per l’ET32,33; i risultati di questi studi hanno suggerito che l’anagrelide non era inferiore all’idrossiurea in uno studio33, ma poteva essere dannosa per i pazienti nel secondo studio32. In quest’ultimo studio, i pazienti che ricevevano l’anagrelide sperimentavano una maggiore incidenza di trombosi arteriosa, complicazioni emorragiche e progressione fibrotica. Allo stesso modo, studi non controllati hanno suggerito che più di un quarto dei pazienti in terapia con anagrelide diventa anemico, mentre una percentuale minore sperimenta insufficienza renale e complicazioni cardiache tra cui aritmia e cardiomiopatia46,47,48,49,50. Pertanto, attualmente consideriamo la terapia con anagrelide solo dopo il fallimento di tutte le altre opzioni farmacologiche, tra cui idrossiurea, IFN-α e busulfan. Infine, nonostante alcuni rapporti non controllati di sicurezza ed efficacia51,52,53, attualmente non raccomandiamo il trattamento con pipobroman nell’ET, a causa dell’evidenza controllata di leucemogenicità, vista in pazienti con PV54.

Gestione durante la gravidanza

Le attuali raccomandazioni di trattamento nelle giovani donne che desiderano essere incinte o sono incinte includono l’aspirina una volta al giorno per la malattia “molto a basso rischio” o “a basso rischio” e IFN-α pegilato per la malattia ad alto rischio55. Sia l’aspirina che la terapia con IFN-α hanno dimostrato di essere sicuri per l’uso durante la gravidanza e potrebbero essere associati a tassi di aborto più bassi nelle donne con ET55,56,57. Il valore aggiuntivo di altre misure, tra cui l’aferesi piastrinica o l’eparina a basso peso molecolare, non è chiaro e non è raccomandato58.