Obiettivi dello studio

Obiettivo generale

Lo studio NOSTONE mira a descrivere un profilo di efficacia e sicurezza di HCTZ per la prevenzione delle recidive della nefrolitiasi di calcio.

Obiettivo primario

Rapporto dose-risposta per tre diversi dosaggi di HCTZ utilizzando l’incidenza della ricorrenza dei calcoli (un insieme di ricorrenza sintomatica o radiologica) come risultato primario.

Obiettivi secondari

Efficacia dei diversi dosaggi di HCTZ in termini di risultato primario e dei singoli componenti del risultato primario composito, cioè incidenza di recidiva sintomatica e incidenza di recidiva radiologica. Effetti dei diversi dosaggi di HCTZ sulla biochimica urinaria (aspetti di efficacia e sicurezza) e l’impatto delle diverse caratteristiche di base sugli effetti dei diversi dosaggi (modifica degli effetti).

Obiettivi di sicurezza

Sicurezza e tollerabilità a lungo termine dell’HCTZ rispetto al placebo.

Esiti dello studio

Esito primario

L’esito primario dello studio NOSTONE è l’incidenza delle recidive di calcoli durante il trattamento dello studio. Le recidive di calcoli sono composte da recidive sintomatiche o radiologiche. La recidiva sintomatica dei calcoli è definita come il passaggio visibile di un calcolo o sintomi tipici come dolore al fianco/al polmone con ematuria o qualsiasi calcolo (sintomatico o asintomatico) che richiede un intervento urologico per la rimozione del calcolo. La recidiva radiologica dei calcoli, valutata dalla TAC a basso dosaggio con contrasto non endovenoso, è definita come la comparsa di nuovi calcoli o l’ingrandimento di calcoli preesistenti in riferimento alla TAC di base eseguita al momento della randomizzazione.

Esiti secondari

(i) I singoli componenti dell’esito primario composito, cioè il numero di recidive sintomatiche dei calcoli e il numero di recidive radiologiche dei calcoli.

(ii) Cambiamenti nella biochimica urinaria provocati da HCTZ o placebo.

(iii) Impatto della gravità della malattia al basale (incidenza di recidiva di calcoli durante gli ultimi 10 anni prima della randomizzazione) e anomalie biochimiche sulla recidiva di calcoli.

(iv) Impatto della composizione dei calcoli sulla ricorrenza dei calcoli.

Esiti di sicurezza

I punti finali di sicurezza da analizzare includono un riassunto descrittivo dei seguenti parametri:

  1. i)

    SAEs.

  2. ii)

    AEs prespecificati di particolare interesse tra cui:

    • Ipokaliemia, definita come livello di potassio nel sangue < 3 mmol/L.

    • Iponatriemia, definita come livello di sodio nel sangue < 125 mmol/L.

    • Ipomagnesiemia, definita come livello di magnesio nel sangue < 0.5 mmol/L.

    • Artrite gottosa se la ricorrenza > 3 volte all’anno o che richiede una terapia di riduzione dell’acido urico.

    • Diabete mellito palese di nuova insorgenza (definito come livello di glucosio a digiuno ≥ 7 mmol/L o glucosio casuale ≥11 mmol/L o emoglobina A1c ≥ 6.5%).

    • Reazione allergica della pelle se considerato dallo sperimentatore locale per essere potenzialmente collegato al farmaco in studio.

  3. iii)

    Segni vitali.

    • Frequenza cardiaca, pressione sanguigna sistolica e diastolica al braccio destro in posizione seduta dopo almeno 5 minuti di riposo saranno registrati in tutte le visite di studio.

Disegno dello studio

Lo studio NOSTONE è uno studio di fase III randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, avviato dallo sperimentatore, in cui 416 partecipanti saranno randomizzati in quattro gruppi paralleli (104 partecipanti per gruppo) per ricevere HCTZ 12,5 / 25 mg / 50 mg o placebo. A tutti i soggetti verrà somministrato il medicinale in sperimentazione (IMP – HCTZ o placebo) una volta al giorno al mattino (Fig. 1). Il placebo sarà somministrato ai soggetti randomizzati a quel gruppo di trattamento in una forma identica alle capsule di HCTZ. La prima dose di IMP sarà somministrata il giorno dopo la randomizzazione.

Fig. 1
figura1

Diagramma di flusso dello studio NOSTONE

Le liste di randomizzazione sono generate da uno statistico del CTU di Berna, l’unità di sperimentazione clinica dell’Università di Berna, altrimenti non coinvolto nello studio, seguendo procedure operative standard dedicate. Inoltre, i partecipanti sono stratificati al momento della randomizzazione in base al numero di episodi di calcoli negli ultimi 10 anni. I partecipanti con due o tre episodi di calcoli sono raggruppati nel primo gruppo di stratificazione, i partecipanti con quattro o più calcoli sono assegnati a un secondo gruppo di stratificazione. Tutti i partecipanti riceveranno raccomandazioni non farmacologiche all’avanguardia per la prevenzione dei calcoli secondo le attuali linee guida americane ed europee sulla nefrolitiasi, tra cui: aumento dell’assunzione di liquidi con bevute circadiane per garantire volumi urinari giornalieri di almeno 2-2,5 L, una dieta bilanciata ricca di verdure e fibre con un normale contenuto di calcio (1-1,2 g/giorno) ma un contenuto limitato di cloruro di sodio (4-6 g/giorno) e proteine animali (0,8-1 g/kg/giorno). Inoltre, ai partecipanti verrà consigliato di mantenere un BMI normale, di fare un’adeguata attività fisica e di bilanciare l’eccessiva perdita di liquidi. I partecipanti sono seguiti per un minimo di 24 mesi e un massimo di 36 mesi.

Sedi dello studio

Lo studio viene eseguito in 12 dipartimenti di nefrologia in tutta la Svizzera, compresi sette ospedali cantonali (Aarau, Bellinzona, Coira, Lugano, Lucerna, Sion, San Gallo) e cinque ospedali universitari (Basilea, Berna, Ginevra, Losanna, Zurigo).

Popolazione dello studio

Criteri di ammissibilità

I partecipanti saranno reclutati secondo i criteri di ammissibilità indicati nella tabella 2.

Tabella 2 Criteri di eleggibilità dello studio NOSTONE

Criteri di ritiro/interruzione dei partecipanti

I criteri di interruzione dell’IMP o dello studio sono elencati nella tabella 3. I partecipanti che interrompono definitivamente il medicinale in fase di sperimentazione sono tenuti a continuare il periodo di follow-up e a partecipare a tutte le visite di studio specificate nel protocollo. Se le visite di studio non sono possibili, verrà effettuata una consultazione telefonica per determinare se si sono verificati eventi sanitari/endpoint rilevanti. Un partecipante allo studio che interrompe prematuramente la partecipazione allo studio per qualsiasi motivo è definito come dropout se il partecipante è già stato randomizzato. Un partecipante allo studio che termina lo studio prima della randomizzazione è considerato un fallimento dello screening.

Tabella 3 Criteri per il ritiro/interruzione dei partecipanti

Valutazioni dello studio

Saranno reclutati per lo studio i pazienti indirizzati alle cliniche per la calcolosi metabolica. Per il work-up e le visite di follow-up dei partecipanti, il protocollo NOSTONE si attiene rigorosamente alle raccomandazioni delle linee guida americane ed europee sulla nefrolitiasi per quanto riguarda la programmazione delle visite dei pazienti, le analisi di laboratorio e l’imaging. Prima della randomizzazione, i pazienti saranno sottoposti a una visita di screening per controllare lo stato di salute (compresi i valori di laboratorio), l’ammissibilità e determinare la storia dei calcoli. Al momento della randomizzazione, i pazienti idonei saranno sottoposti a una TAC a basso dosaggio, con contrasto non-iv limitato a livello renale e riceveranno l’IMP assegnato. I partecipanti arruolati nello studio saranno seguiti 3 mesi dopo la randomizzazione e in seguito con visite annuali e ogni 3 mesi tramite telefonate. La recidiva sintomatica sarà valutata alle visite di follow-up e durante le telefonate tra le visite. La recidiva radiologica sarà valutata alla fine del trattamento con una TAC a basso dosaggio, con contrasto non-iv limitato a livello renale.

Medicinale sperimentale (IMP)

HCTZ (codice ATC: C03AA03) è una delle tiazidi meglio studiate sul mercato. I tiazidi inibiscono il co-trasportatore sodio/cloruro (NCC o SLC12A3) nel tubulo distale del rene. L’inibizione del NCC provoca un aumento dell’escrezione di sodio, cloruro e acqua nelle urine, abbassando così la pressione sanguigna. Allo stesso tempo, i tiazidi riducono l’escrezione renale di calcio attraverso un meccanismo intrarenale ancora mal definito. In Svizzera, HCTZ come monosostanza è commercializzato esclusivamente come Esidrex® da Medius AG, CH-4132 Muttenz, Svizzera in compresse divisibili da 25 mg. Le indicazioni approvate comprendono: ipertensione arteriosa, edemi, insufficienza cardiaca e prevenzione delle recidive di calcoli renali contenenti calcio. Per il trattamento dell’ipertensione arteriosa, Esidrex® è raccomandato in dosi di 12,5-50 mg, una o due volte al giorno. Per la prevenzione delle recidive della nefrolitiasi calcarea, Esidrex® è raccomandato in dosi di 25 o 50 mg due volte al giorno. Oltre alla monosostanza, HCTZ è attualmente disponibile in Svizzera in 75 diverse formulazioni galeniche in combinazione con ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II o diuretici non tiazidici (www.swissmedicinfo.ch, ultimo accesso il 01.09.2018). L’IMP incapsulato sarà fornito dal Laboratorium Dr. G. Bichsel AG, Interlaken, Svizzera.

Metodi statistici

Dimensione del campione

Il calcolo della dimensione del campione si è basato sull’obiettivo primario cioè valutare la relazione dose-risposta e l’esito primario cioè la recidiva con le seguenti ipotesi: (i) reclutamento uniforme su 24 mesi con rapporto di assegnazione fissato a 1 in tutti i bracci; (ii) un tempo di follow-up massimo e minimo di 36 e 24 mesi, rispettivamente; (iii) tasso di abbandono cumulativo del 10% a 24 mesi dall’inizio dello studio; (iv) rischio di recidiva nel gruppo placebo di 0,20 e 0,45 a 12 e 36 mesi dall’inizio dello studio, rispettivamente; (v) hazard ratio per i gruppi 12.5, 25 e 50 mg HCTZ di 0,90, 0,65 e 0,50, rispettivamente; (vi) la potenza è stata fissata ad almeno l’80% e alpha è stato fissato ad un livello bifronte di 0,05; (vii) un test log-rank non ponderato per la tendenza lineare con alternative locali.

Analisi statistica

L’analisi statistica dello studio sarà fatta al CTU Bern da uno statistico prima in cieco all’assegnazione del gruppo. La cecità rimarrà in vigore fino a quando lo statistico codifica l’analisi primaria degli esiti primari e secondari e produce un rapporto dummy dell’analisi primaria utilizzando una variabile di gruppo generata casualmente. La vera variabile di gruppo diventa aperta dopo il completamento del rapporto dummy e dà luogo al rapporto finale di tutte le analisi così come al controllo di qualità da parte dello statistico indipendente. Le analisi primarie saranno effettuate utilizzando l’intero set di analisi secondo il principio intention-to-treat in cui tutti i pazienti randomizzati saranno analizzati nel gruppo assegnato, indipendentemente da eventuali violazioni del protocollo o interruzioni precoci del trattamento. Nell’analisi secondaria per protocollo, valuteremo gli esiti primari e secondari sulla base del set di analisi per protocollo (cioè considerando solo i soggetti che hanno effettivamente seguito il protocollo). Non è prevista alcuna analisi intermedia formale.

Analisi primaria

Valuteremo il tempo all’evento calcareo utilizzando il test log-rank stratificato per il numero di calcoli al basale, le curve di Kaplan-Meier stratificate per dose di trattamento e gli hazard ratio tra gruppi di dosaggio utilizzando il Cox proportional hazards. I confronti tra il placebo e i tre bracci dello studio attivo saranno considerati esplorativi, poiché lo studio non è alimentato per rilevare le differenze con il placebo. I componenti del risultato primario saranno analizzati come risultato primario. I risultati secondari (cambiamenti nella biochimica urinaria dal basale e attraverso lo studio) saranno analizzati utilizzando il modello di effetti casuali.

Analisi secondaria

Valuteremo l’impatto della gravità della malattia al basale sulla ricorrenza dei calcoli; l’impatto delle anomalie biochimiche sulla ricorrenza dei calcoli; e l’impatto della composizione dei calcoli sui calcoli utilizzando il modello di Cox multivariabile.

Analisi di sensibilità e alcune analisi aggiuntive

Confronteremo il set di analisi completo e l’analisi per protocollo degli esiti continui basati su imputazioni multiple con l’analisi di tutti i casi disponibili. Valuteremo la sensibilità dell’approccio tempo-pietra-evento confrontandolo con modelli di eventi multipli o modelli di frailty (conteggio) o modelli di conteggio marginali. Nell’analisi secondaria, in caso di un numero rilevante di pazienti con eventi multipli, prenderemo in considerazione un modello di Cox a fragilità condivisa per eventi multipli ricorrenti.

Assicurazione di qualità e controllo

Monitoraggio

I siti sono monitorati a livello centrale e tramite visite in loco da parte di controllori addestrati del CTU Bern secondo le linee guida ICH-GCP. I siti di sperimentazione sono anche regolarmente visitati dal coordinatore dello studio e dallo sponsor dello studio per garantire la conformità al protocollo di studio e alle linee guida ICH-GCP. La verifica completa dei dati alla fonte (SDV) sarà eseguita da monitori indipendenti.

Gestione dei dati

Tutti i dati raccolti durante lo studio sono memorizzati in un sistema elettronico di acquisizione dati sicuro (secuTrial®) secondo le linee guida ICH-GCP. Il backup sicuro è garantito dall’Università di Berna.

Organizzazione dello studio

Un comitato direttivo ha supervisionato il disegno dello studio e la conduzione dello stesso. Il comitato direttivo è assistito da un comitato consultivo composto da tre esperti di fama internazionale nel campo degli studi clinici o della calcolosi renale. Un coordinatore centrale dello studio coordina lo studio. Il CTU Bern monitora i progressi dello studio e la qualità e la completezza dei dati dello studio.