I nostri risultati dimostrano quantitativamente che la PSE causa un piccolo aumento dell’HR durante l’esercizio. Per quanto riguarda gli altri parametri studiati, ci sono stati miglioramenti banali nelle prestazioni a tempo, una riduzione banale del RPE e diminuzioni banali dei livelli di GLU e LAC durante l’esercizio. Si potrebbe sostenere che questi risultati equivoci suggeriscono che una meta-analisi sarebbe meglio aspettare fino a quando un maggior numero di studi sono stati eseguiti, portando così a una conclusione più robusta. Tuttavia, le intriganti analisi dei sottogruppi si oppongono a questo. Le dimensioni dell’effetto tendevano ad essere più grandi proprio in quegli atleti che preoccupano maggiormente le agenzie antidoping (atleti più giovani e ben allenati). Suggeriscono anche un tempo ottimale e l’attività di prendere il farmaco, indicando PSE è più efficacemente somministrato meno di 90 minuti prima di un breve periodo di esercizio di meno di 25 minuti. Particolarmente preoccupante è che la nostra analisi dei sottogruppi conferma la revisione qualitativa che le dosi più grandi (> 170 mg) sono probabilmente le più efficaci nel migliorare le prestazioni. Tuttavia, questo è stato accompagnato da un effetto maggiore sull’aumento dell’HR. Un recente studio che ha esaminato gli effetti sulle prestazioni neuromuscolari utilizzando queste dosi più efficaci di PSE (180 mg) ha notato effetti collaterali avversi come tachicardia e palpitazioni cardiache 24 ore dopo l’esercizio. Questo suggerisce che sarà sempre più difficile ottenere l’approvazione etica per testare le dosi più efficaci di PSE, rendendo importante effettuare l’analisi più completa degli studi che sono già stati eseguiti.
Confronto con precedenti revisioni sistematiche
La ricerca iniziale per la nostra revisione sistematica è stata effettuata all’incirca nello stesso periodo di quella della recente revisione sistematica di Trinh et al. e le ricerche successive non hanno scoperto ulteriori studi di interesse. Tuttavia, gli studi ritenuti appropriati per un’analisi dettagliata erano diversi. Mentre la nostra ricerca ha confermato e concordato con molti degli studi scelti da Trinh et al. , abbiamo incluso alcune pubblicazioni aggiuntive. Poiché il nostro campione potenziato ha permesso la meta-analisi che Trinh et al., hanno ritenuto non giustificata, riteniamo che sia importante giustificare il razionale per i documenti aggiuntivi scelti.
Entrambe le revisioni si sono concentrate sugli effetti sulle prestazioni del PSE utilizzando un approccio di studio randomizzato-controllato. Poiché il nostro studio è stato progettato per consentire una meta-analisi, è stato limitato alle prestazioni sportive che avevano una componente di prova a tempo e/o includevano misure quantitative che potevano informare i potenziali meccanismi sottostanti (come LAC, GLU, HR e RPE). Questo ha condizionato la nostra ricerca a includere solo quegli studi che si concentravano su eventi sportivi con una componente aerobica. Questo approccio ha escluso un articolo incluso da Trinh et al. e uno studio di Chu et al. che mostrava che una dose moderata (120 mg) di PSE non alterava la forza di azione muscolare o la potenza anaerobica. Ha anche escluso uno studio recente pubblicato dopo entrambe le ricerche sistematiche. Nel 2015, Pallarés et al. hanno misurato le prestazioni degli esercizi di bench press e squat completo contro quattro carichi incrementali (25%, 50%, 75% e 90% di una ripetizione massima). Nessun effetto è stato visto tranne che nella dose più alta studiata (180 mg) dove PSE ha apparentemente aumentato la velocità di contrazione dei muscoli della parte inferiore del corpo.
Trinh et al. hanno condotto la loro analisi solo su 10 studi e hanno concluso che i dati erano insufficienti e troppo variabili per consentire una meta-analisi. Riteniamo che, almeno in parte, questa conclusione sia basata sulla combinazione di una strategia di ricerca errata e una visione troppo restrittiva di quali articoli selezionare da quella ricerca. Abbiamo trovato altri sette articoli omessi da Trinh et al. che hanno tutti utilizzato disegni randomizzati con placebo per valutare l’effetto del PSE su aspetti della performance. Su questa base, questi studi potrebbero, in linea di principio, adattarsi ai criteri utilizzati da Trinh et al. Questi articoli sono evidenziati nella tabella 1 e a causa della loro importanza per la nostra meta-analisi finale, è fondamentale giustificare la loro inclusione individualmente (vedi discussione nella tabella 4).
Dato che Trinh et al. hanno incluso solo 10 articoli nella loro sintesi qualitativa finale, l’esclusione di sette studi rilevanti rappresenta una frazione significativa della letteratura disponibile. In particolare, tutti e sette gli studi esclusi non hanno mostrato alcun effetto del PSE sulle prestazioni. Questo potrebbe non essere legato a un effetto della dose, dato che tre studi erano a basse dosi (clinicamente approvate) e quattro erano a dosi sovraterapeutiche. È possibile che l’esclusione di una così grande frazione di dati abbia influenzato la conclusione finale di quella revisione, in particolare il commento che “l’analisi qualitativa ha mostrato risultati complessivamente positivi a favore di PSE rispetto al placebo per dosi di PSE ≥180 mg o 2,5 mg/kg”. Dei 10 studi inclusi da Trinh et al. , tutti e tre gli studi ad alte dosi hanno mostrato un effetto ergogenico, e tutti e sette gli studi a basse dosi hanno mostrato che PSE è inefficace, rendendo la loro conclusione ragionevole. Tuttavia, l’aggiunta dei sette studi omessi indebolirebbe significativamente questo argomento, poiché solo 3 dei 7 studi ad alte dosi dimostrano un effetto positivo del PSE. Pertanto, anche se c’è chiaramente un aumento della frequenza cardiaca durante l’esercizio a causa di PSE, siamo più equivoci di Trinh et al. sugli effetti ergogenici positivi del farmaco, anche ad alte dosi. L’inclusione di questi nuovi articoli, tuttavia, favorisce fortemente la conclusione che quando viene assunto a dosi clinicamente raccomandate, PSE ha solo un effetto molto minore sulla frequenza cardiaca e nessun effetto ergogenico in termini di prestazioni.
Rilevanza per il meccanismo putativo di qualsiasi beneficio delle prestazioni
La nostra analisi suggerisce che solo a dosi elevate PSE ha il potenziale di migliorare le prestazioni sportive. Getta anche un po’ di luce sul possibile meccanismo che potrebbe essere operativo. Una precedente meta-analisi ha dimostrato che, a riposo, PSE ha causato un piccolo aumento statisticamente significativo della pressione sanguigna sistolica (1 mmHg) e della frequenza cardiaca (3 battiti/min), sebbene la pressione diastolica non sia cambiata. Abbiamo trovato 11 studi che riportano cambiamenti della frequenza cardiaca in seguito all’ingestione di PSE durante l’esercizio. I nostri dati hanno mostrato che l’aumento medio della frequenza cardiaca è mantenuto durante l’esercizio, con il maggiore aumento di 13 battiti/min. Le analisi dei sottogruppi hanno mostrato che le dimensioni dell’effetto più grandi sono state viste a dosi elevate e in atleti con un elevato assorbimento massimo di ossigeno (VO2 max). Tre studi individuali hanno mostrato un effetto sulle prestazioni. Gill et al. hanno dimostrato che l’HR è aumentato significativamente da 166 a 175 battiti/min, e Hodges et al. hanno dimostrato un aumento non significativo da 185 a 190 battiti/min. Allo stesso modo, Pritchard-Peschek et al. hanno anche riportato un aumento non significativo da 176 a 180 battiti/min. Dato che gli studi che non hanno mostrato alcun aumento delle prestazioni hanno mostrato almeno altrettanto grandi e significativi aumenti di HR durante l’esercizio, sembra improbabile che – di per sé – i cambiamenti in HR siano alla base di qualsiasi miglioramento delle prestazioni.
In relazione a RPE, GLU e livelli LAC nell’esercizio, la mancanza di dati è più difficile da superare con solo tra cinque e sette studi che riportano informazioni sufficienti. Abbiamo osservato una piccola, banale diminuzione in tutti questi parametri. Tuttavia, vale la pena esplorare i singoli studi, poiché il potere statistico di accoppiare gli individui in uno studio crossover viene perso durante una meta-analisi.
Per quanto riguarda il RPE, nessuno dei cinque studi inclusi ha mostrato differenze significative tra PSE e placebo. Un ulteriore studio non ha riportato valori, ma ha dichiarato che non c’erano differenze significative. I livelli di glucosio non erano significativamente diversi in quattro dei cinque studi inclusi nella meta-analisi. Un altro studio, che non fa parte dell’analisi in quanto non ha riportato alcun valore, ha affermato nuovamente la mancanza di effetti del PSE sul GLU. Tuttavia, uno studio ha riportato un aumento dei livelli di GLU dopo l’esercizio fisico in seguito al trattamento con PSE. Questo è stato uno dei pochi studi che ha mostrato anche un effetto sulle prestazioni (diminuzione del tempo nel TT in bicicletta). È interessante notare che in questo caso, è stato il livello di GLU pre-esercizio a essere correlato all’aumento delle prestazioni nella prova a tempo in bicicletta. I livelli di lattato non sono cambiati significativamente in cinque dei sette studi inclusi nella meta-analisi. Tuttavia, sono diminuiti significativamente in due studi. In uno studio, i livelli di LAC non sono stati riportati, gli autori tuttavia affermano che non c’è stato alcun cambiamento significativo.
Dato che solo 3 dei 16 studi inclusi nella nostra analisi hanno mostrato un beneficio di prestazioni, vale la pena esplorare in dettaglio, quali parametri secondari sono cambiati in questi studi per vedere se questo può informare il meccanismo. Gill et al. hanno misurato un aumento della coppia massima in un’estensione isometrica del ginocchio e un miglioramento della potenza di picco durante le prestazioni massime del ciclo in 22 volontari maschi sani. In termini di funzione polmonare, piccoli, ma significativi, aumenti sono stati visti in capacità vitale forzata (FVC) e volume forzato espirato in 1 s (FEV) dopo l’ingestione di PSE. Questi sono coerenti con il ruolo ben caratterizzato di PSE nello stimolare il sistema nervoso simpatico e agire come un broncodilatatore. Questo è improbabile per spiegare l’effetto sulla potenza di picco osservato qui, né è un piccolo aumento di FVC e FEV probabile migliorare le prestazioni sportive in eventi di resistenza data la mancanza di effetto ergogenico coerente di farmaci che sono molto più efficaci per aumentare la funzione polmonare come il salbutamolo.
Hodges et al. trovato che PSE significativamente diminuito il tempo di completamento di una prova a tempo 1500 m in 7 soggetti maschi sani. Tuttavia, nessun altro parametro misurato (HR, LAC, GLU, pressione parziale dell’O2 arterioso, pressione parziale dell’anidride carbonica arteriosa e saturazione dell’ossigeno arterioso) era significativamente alterato.
Pritchard-Peschek et al. hanno riportato un miglioramento significativo in una prestazione TT in bicicletta dopo PSE in sei ciclisti e triatleti maschi allenati. Come notato in precedenza, questo studio ha riportato un aumento dei livelli di GLU dopo l’esercizio in seguito al trattamento con PSE. Nessun effetto significativo del PSE è stato trovato su LAC, pH del sangue, ossidazione del substrato, RPE o HR. PSE ha aumentato significativamente le concentrazioni plasmatiche di norepinefrina, un risultato atteso per un farmaco che ha un’attività agonista indiretta sui recettori β cardiaci e sui recettori α1 periferici, attraverso il rilascio di norepinefrina dal pool citoplasmatico. Tuttavia, la validità di qualsiasi effetto ergogenico di questo aumento dell’attività dei recettori β è minata dai due successivi studi simili di questo gruppo, che hanno utilizzato campioni più grandi (n = 10) e non hanno mostrato alcun beneficio in termini di prestazioni nonostante un aumento della norepinefrina plasmatica.
I farmaci facilmente disponibili utilizzati come decongestionanti che non sono vietati dalla WADA come la fenilefrina agiscono direttamente sui recettori α periferici e hanno una capacità limitata di attraversare la barriera emato-encefalica e/o agire come stimolante centrale. Il PSE è più solubile nei lipidi ed è quindi più accessibile al sistema nervoso centrale. Di conseguenza, può, in linea di principio, agire sia come stimolante periferico che centrale. Tuttavia, i dati biochimici, fisiologici e psicologici nella nostra revisione sistematica e meta-analisi non riescono a dare una spiegazione coerente per sostenere un possibile meccanismo ergogenico. La frequenza cardiaca è aumentata, tuttavia, nella maggior parte degli studi non c’è stato alcun beneficio di performance; infatti in alcuni studi che hanno mostrato un beneficio di performance, non c’è alcun cambiamento significativo della frequenza cardiaca. Alcuni studi mostrano cambiamenti nei metaboliti plasmatici (GLU/LAC) che potrebbero suggerire una migliore utilizzazione del substrato o dell’ossigeno. Tuttavia, altri studi non mostrano cambiamenti dei metaboliti anche quando c’è un beneficio di prestazione. A differenza di altri stimolanti vietati dalla WADA come le anfetamine, la percezione dello sforzo (RPE) è completamente invariata da PSE a basse o alte dosi, indipendentemente da qualsiasi beneficio di prestazione.
Ragionamento per la WADA che elenca la pseudoefedrina come sostanza dopante proibita
La lista WADA proibita può includere qualsiasi sostanza che soddisfa due dei seguenti tre criteri: (i) ha il potenziale per migliorare o potenziare le prestazioni sportive; (ii) rappresenta un rischio reale o potenziale per la salute dell’atleta; (iii) viola lo spirito dello sport. Apparentemente, il PSE ha soddisfatto questi criteri ed è stato vietato fino al 2004, non li ha soddisfatti tra il 2004 e il 2010 (quando è stato rimosso dalla lista vietata), e poi li ha soddisfatti di nuovo dopo il 2010 (quando è tornato nella lista vietata). Attualmente, il PSE è vietato solo nelle competizioni. Un reato di doping è commesso se un atleta ha una concentrazione di PSE nelle urine superiore a 150 μg/ml. Anche considerando la variabilità biologica delle misurazioni a punto singolo, questo livello è abbastanza alto che non dovrebbe essere possibile produrre un test delle urine positivo se un atleta interrompe una dose terapeutica di PSE più di 24 ore prima della competizione. Tuttavia, è possibile, anche se non garantito, superare questi livelli entro 24 ore dall’assunzione di PSE alla dose terapeutica normale, ed è impossibile non superarli quando si assume una dose sovraterapeutica.
La WADA ha monitorato l’uso di PSE nei campioni di doping quando non era vietato dal 2004 al 2009. Il caso della WADA per reintrodurre il divieto PSE nel 2010 è stato fatto in una dichiarazione Q and A pubblicata come parte della lista proibita 2010:
“I risultati del programma di monitoraggio negli ultimi cinque anni hanno mostrato un aumento sostenuto di campioni contenenti pseudoefedrina. Il programma ha indicato un chiaro abuso di questa sostanza con alte concentrazioni in un certo numero di sport e regioni. Inoltre, la letteratura disponibile mostra prove scientifiche degli effetti di miglioramento delle prestazioni della pseudoefedrina oltre certe dosi.”
Qualche aumento nell’uso di PSE sarebbe stato previsto quando il divieto è stato revocato dato che il miglior farmaco per trattare la decongestione nasale in competizione era ora liberamente disponibile per gli atleti senza la minaccia di una sanzione. Presumibilmente, la natura geografica e specifica dello sport dell’aumento ha argomentato contro questa interpretazione più benigna. Un’ulteriore preoccupazione, non specificamente notata dalla WADA, ma dichiarata da alcuni ricercatori antidoping, è che uno dei metaboliti minori del PSE, la norpseudoefedrina (catina), era sulla lista vietata durante questo periodo. Gli atleti potrebbero quindi affermare che un risultato di doping fallito con la catina era una conseguenza dell’assunzione del PSE ora consentito. L’uso di PSE, quindi, maschererebbe l’abuso di catina.
Tuttavia, la nostra revisione sistematica mette in discussione la dichiarazione della WADA che “la letteratura disponibile mostra prove scientifiche degli effetti di miglioramento delle prestazioni della pseudoefedrina oltre certe dosi”. Un articolo di ricerca avrebbe dovuto essere pubblicato tra il 2004 e il 2009 per informare questo cambiamento di politica. In questo periodo, la nostra ricerca ha scoperto tre studi che non riportano alcun effetto sulla performance e solo uno che arriva alla visione contraria. Questo studio è stato pubblicato nel 2006 ed è l’unico documento citato dalla WADA nel periodo 2004-2009 che mostra un beneficio sulle prestazioni a giustificazione della loro decisione. Ha mostrato un beneficio sulle prestazioni basato solo su sei corridori di 1500 m del Regno Unito, il più veloce in esecuzione oltre 4:15 minuti per la distanza. La International Association of Athletics Federations (IAAF) standard di qualificazione per questo evento nelle Olimpiadi del 2016 era 3:36 min, rendendo questo gruppo soggetto tutt’altro che elitario. Dato che il PSE non è vietato fuori dalla competizione, uno studio approvato dalla WADA in atleti d’élite sarebbe utile per sostenere l’attuale politica.
Data la difficoltà di prendere misure in atleti d’élite, è possibile che la WADA tratti l’abuso sistematico di un farmaco da parte di atleti d’élite come prova parziale della sua efficacia in quel gruppo di soggetti. L’uso di una dose più alta del necessario di un farmaco (o anche l’uso di un farmaco quando non vi è alcuna necessità clinica) è anche considerato contro lo “spirito dello sport”. Una logica simile è stata presumibilmente utilizzata per il più infame divieto del 2016 del farmaco cardiaco Meldonium una volta che l’uso estremamente diffuso di esso tra gli atleti dell’Europa orientale è diventato noto, nonostante la scarsa base di prove per il suo effetto di miglioramento delle prestazioni. Nel caso del PSE, c’è la preoccupazione aggiunta, che in alcuni paesi, per ottenere l’accesso alle dosi più elevate, gli atleti devono aggirare i regolamenti governativi progettati per combattere la produzione di droghe ricreative illegali.
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