Le persone con apnea del sonno spesso ricorrono a macchine che forzano l’aria nella loro gola mentre dormono, ma una piccola prova suggerisce due farmaci combinati potrebbero offrire un’alternativa farmaceutica.

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Durante decenni di esperimenti di laboratorio e decine di studi clinici, gli scienziati hanno cercato invano farmaci per sconfiggere l’apnea ostruttiva del sonno, la condizione rischiosa e sempre più diffusa in cui le vie aeree superiori di una persona crollano ripetutamente durante il sonno, causando loro di smettere brevemente di respirare decine o centinaia di volte ogni notte. Ora, una nuova combinazione di farmaci ha risvegliato le speranze.

Un team guidato da ricercatori di Boston ha identificato una coppia di farmaci – approvati per altri usi e con solidi record di sicurezza – che sembrano lavorare in concerto durante il sonno per attivare i muscoli che dilatano le vie aeree superiori. In uno studio su 20 pazienti, gli scienziati hanno scoperto che una combinazione di atomoxetina e ossibutinina, presa come due pillole al momento di coricarsi, ha ridotto la frequenza di ostruzione delle vie aeree dei pazienti, chiamata indice di apnea-ipopnea, o AHI, da una mediana di 28,5 ostruzioni orarie su placebo a 7,5 sulle pillole. Nei 15 pazienti con gli AHI più alti, la riduzione mediana è stata del 74% e ogni paziente ha sperimentato almeno una riduzione del 50%, Andrew Wellman e Luigi Taranto-Montemurro del Brigham and Women’s Hospital di Boston hanno riferito oggi al Congresso Internazionale della European Respiratory Society a Parigi. Anche l’ossigenazione del sangue dei pazienti è migliorata notevolmente, il gruppo ha trovato.

“Non abbiamo mai avuto una combinazione di farmaci, o qualsiasi tipo di farmaco, che migliorasse costantemente l’AHI di tutti. Questo è in realtà incredibilmente eccitante”, dice Sigrid Veasey dell’Università della Pennsylvania (UPenn), un medico-ricercatore che studia il sonno. È “un grande primo passo”, aggiunge Martina Mason, un medico del sonno presso il Royal Papworth Hospital di Cambridge, Regno Unito, che ha co-autore di una revisione del 2013 di 30 precedenti e poco soddisfacenti studi sui farmaci.

La prova ha rivelato un risultato potenzialmente problematico: Anche se la combinazione di farmaci ha ridotto gli AHI dei pazienti, il loro numero di risvegli subcoscienti – i sottili risvegli che lasciano i pazienti esausti – è rimasto alto. Ma se questa combinazione si dimostra sicura ed efficace in studi più grandi, potrebbe liberare molti pazienti di apnea del sonno dall’attuale rimedio gold-standard, l’ingombrante “pressione positiva continua delle vie aeree” (CPAP) macchine che soffiano aria nella gola per mantenere le vie aeree aperte, ma richiedono agli utenti di indossare una maschera e copricapo di notte.

Mason, Veasey, e altri esperti di apnea del sonno avvertono, tuttavia, che i risultati sono estremamente preliminari. Fanno notare che lo studio pilota, anche se in doppio cieco e randomizzato, ha incluso solo un piccolo numero di pazienti che hanno preso la combinazione di farmaci per una sola notte.

La ricerca di trattamenti per l’apnea del sonno è diventata pressante come la sua prevalenza è cresciuta, come diffusa non conformità con CPAP è stato registrato e come i ricercatori hanno documentato i pericoli a lungo termine della malattia. Oltre alla persistente sonnolenza diurna, chi soffre di apnea del sonno – circa il 13% degli uomini statunitensi e il 6% delle donne dai 30 ai 70 anni – è a più alto rischio di depressione, deterioramento cognitivo, pressione alta, infarto, ictus e morte prematura. Si pensa che l’epidemia di obesità stia aumentando l’incidenza dell’apnea del sonno, sebbene anche gli individui magri possano esserne afflitti.

Apertura di una via aerea bloccataNell’apnea ostruttiva del sonno, i muscoli che mantengono aperte le vie aeree superiori crollano ripetutamente. Il nervo ipoglossale controlla molti di questi muscoli, compreso il muscolo cruciale della lingua, il genioglosso. Un paio di farmaci che agiscono sul nervo possono aiutare a mantenere le vie aeree aperte. L’ossibutinina blocca i recettori per l’acetilcolina sui motoneuroni ipoglossali, rendendo il muscolo genioglosso più reattivo durante il sonno REM (rapid eye movement).Nervo ipoglossaleNormaleCollassatoGenioglossoCon combinazione di farmaciSenza trattamentoTracheaEsofagoUvulaNeuroni del tronco cerebrale L’atomoxetina impedisce che la norepinefrina venga riassorbita dai neuroni che la rilasciano, aumentandone il segnale. In contrasto con l’ossibutinina, aumenta la reattività del genioglosso durante il sonno REM.AcetilcolinaNorepinefrinaNeurone presinaptico

V. ALTOUNIAN/SCIENCE

Wellman, un medico che studia l’apnea del sonno dal 2001, ha iniziato a testare vari farmaci per la condizione in studi clinici più di 10 anni fa. “Avevo rinunciato, davvero”, ricorda. Poi, nel 2015, un postdoc entusiasta, Taranto-Montemurro, è arrivato nel suo laboratorio. Wellman gli ha permesso con riluttanza di lanciare una nuova sperimentazione di una combinazione di farmaci suggerita da studi su animali di altri laboratori. “Non ne ero molto contento”, dice Wellman, “finché all’improvviso i dati hanno cominciato ad arrivare”.

L’atomoxetina, approvata dalla U.S. Food and Drug Administration nel 2002 per trattare il disturbo da deficit di attenzione e iperattività, aumenta la messaggistica nel cervello del neurotrasmettitore eccitatorio norepinefrina, i cui livelli normalmente diminuiscono notevolmente durante il sonno. Dare un farmaco stimolante al momento di andare a letto sembra controintuitivo. Ma il lavoro sugli animali guidato da Richard Horner, un fisiologo del sonno presso l’Università di Toronto in Canada, aveva dimostrato che iniettare ratti con un farmaco che imita la noradrenalina in un’area del tronco encefalico che controlla il nervo ipoglosso, che alimenta i muscoli delle vie aeree superiori, ha migliorato l’attività del genioglosso, un grande muscolo della lingua che è fondamentale per mantenere la gola aperta. Il farmaco era costantemente efficace solo durante il sonno non rapido movimento degli occhi, non durante il sonno rapido movimento degli occhi (REM), quando i muscoli della gola sono particolarmente inclini a rilassarsi e collassare, rendendo peggiore l’apnea del sonno.

L’altra metà della combinazione, ossibutinina, migliora la reattività del genioglosso durante il sonno REM. Di nuovo, il lavoro del team di Horner ha fornito l’indizio cruciale. Ha scoperto che durante il sonno REM il neurotrasmettitore acetilcolina agisce su alcuni recettori del nervo ipoglossale per inibire potentemente l’attivazione del genioglosso. L’ossibutinina, Wellman e Taranto-Montemurro lo sapevano, blocca l’azione dell’acetilcolina sugli stessi recettori – e aveva una lunga storia come un farmaco commercializzato usato per decenni per trattare la vescica iperattiva.

Mentre la coppia di farmaci progredisce attraverso gli studi clinici, gli specialisti dell’apnea del sonno staranno a guardare per vedere se i farmaci riducono effettivamente gli arousals subconsci e migliorano la qualità del sonno. “Che cosa succede se si può migliorare l’AHI, le ostruzioni, ma i pazienti sono assonnati come lo erano prima del trattamento?” chiede Leszek Kubin di UPenn, un neurofisiologo che studia i meccanismi della respirazione disturbata dal sonno.

I ricercatori dello studio propongono che gli eccitamenti dei pazienti possono essere stati dovuti alla strumentazione invasiva attaccata a loro durante la notte, e il disagio associato. E notano che nei 13 pazienti con gli AHI più alti, il numero di eccitazioni è diminuito in modo statisticamente significativo con la combinazione di pillole.

Alcuni stanno già scommettendo che la coppia di farmaci, su cui si prevede di pubblicare un brevetto per l’uso nell’apnea del sonno il mese prossimo, troverà un mercato grande e desideroso. Apnimed, Inc., una nuova società di Cambridge, Massachusetts, costituita per commercializzare la scoperta, ha recentemente ottenuto 25 milioni di dollari da Morningside Venture Capital di Newton, Massachusetts. Sta pianificando una sperimentazione di fase II che coinvolge più di 100 pazienti, per studiare il dosaggio e gli effetti collaterali, dice il CEO Larry Miller. (Wellman e Taranto-Montemurro hanno un interesse finanziario nell’azienda, ma non sono coinvolti nella pianificazione o nell’esecuzione della prova.)

I medici del sonno notano che gli effetti collaterali non correlati alla respirazione possono rendere la combinazione di farmaci un non-successo per alcuni pazienti di apnea del sonno. In una popolazione a rischio di ipertensione e attacchi cardiaci, gli effetti stimolanti dell’atomoxetina dovranno essere osservati. E l’effetto smorzante dell’ossibutinina sull’attività muscolare della vescica può rivelarsi problematico per un tipico gruppo con apnea del sonno: “uomini anziani che hanno problemi a urinare di notte”, dice J. Steven Poceta, un medico del sonno presso la Scripps Clinic Torrey Pines a San Diego, California. Eppure, dice, è entusiasta della promessa della combinazione di farmaci. “Potrebbe essere ottimo per molte persone”.