Meccanismi periferici e centrali del dolore nella regione di avulsione

E’ noto che le lesioni della substantia gelatinosa e del tratto di Lissauer (LT) sono associate alla comparsa del dolore nei casi di BPA . Il corno posteriore del midollo spinale (PHSC) e la LT sono i primi centri di integrazione delle afferenze sensoriali primarie nella neuroassi. Il LT si trova all’apice del PHSC e le sue fibre sono distribuite longitudinalmente lungo il midollo spinale. Circa un terzo delle sue fibre sono afferenze primarie che proiettano, in senso rostrale o caudale, per uno o più segmenti spinali. Le altre fibre hanno origine nel PHSC stesso. Sia il lato mediale che quello laterale della LT contengono fibre propriospinali, ma solo la componente mediale è associata alla trasmissione nocicettiva.

Sembra che sia la componente mediale che quella laterale della LT abbiano un ruolo importante nel modulare una normale sovrapposizione di campi recettivi provenienti da diverse radici dorsali. Poiché la LT laterale ha un effetto inibitorio, la sua lesione porta ad una facilitazione netta dei neuroni locali che provoca l’espansione dei campi recettivi principalmente dopo il terzo giorno di lesione. L’inversione dei sintomi dopo iniezioni di stricnina in queste aree danneggiate è la prova che questo meccanismo è probabilmente post-sinaptico. Inoltre, è stato dimostrato che le avulsioni portano a lesioni dell’aspetto mediale della LT. Nelle scimmie l’avulsione ha portato all’atrofia dell’aspetto mediale della substantia gelatinosa a livello della lesione e alla contrazione del rispettivo dermatomo. Nei gatti, l’avulsione ha anche portato ad una lesione più pronunciata dell’aspetto mediale della LT e della colonna dorsale laterale, con conseguente gliosi della substantia gelatinosa, portando a cambiamenti del campo sensoriale e recettivo dopo la lesione che erano più vicini ad una lesione del midollo spinale reale che alla rizotomia. Oltre a queste strutture, le avulsioni erano legate a lesioni del fascicolo dorsolaterale e alla riduzione a lungo termine delle fibre mielinizzate nel PHSC. Ci sono prove che i neuroni PHSC iperattivi, sotto l’influenza della LT laterale disinibita, sono in gran parte responsabili del dolore nei casi di avulsione radicolare dove c’è stata una perdita delle fibre afferenti primarie. Un ulteriore supporto a questa idea è che le lesioni alla LT e PHSC dopo la tractotomia di Lissauer (procedura Dorsal Root Entry Zone: “DREZ-tomy”) portano ad un significativo sollievo dal dolore nei casi di BPA. Negli animali, il comportamento di autotomia (comportamento di disagio) è anche abolito dopo la lesione di entrambi LT e PHSC . Gli animali trattati esclusivamente con ganglionectomia sensoriale hanno più comportamento autotomico di quelli sottoposti a ganglionectomia e LT + PHSC, o anche la sola lesione LT.

A parte l’iperattività, alcuni dei cambiamenti patologici identificati dopo l’avulsione includono l’attività neuronale spontanea e l’allargamento dei campi recettivi di un sottogruppo specifico della popolazione neuronale PHSC – per esempio, quelli situati nelle lamine IV-VI. È noto che l’avulsione delle fibre mieliniche causa danni allo strato pericornuale e alle fibre della substantia gelatinosa, dove si verifica l’inibizione presinaptica delle afferenze primarie. Nei casi di avulsioni del plesso, potrebbe verificarsi una compromissione degli interneuroni PHSC e dei meccanismi del cancello del dolore proposti da Melzack e Wall, con conseguente espansione dell’attività neuronale spontanea lungo il midollo spinale e facilitazione dell’attività dei neuroni che danno origine al tratto reticulospinale. I neuroni che hanno perso le loro afferenze primarie situate nelle lamine IV-VI del PHSC cominciano a reagire, almeno parzialmente, agli stimoli trasmessi dalle fibre nervose afferenti intatte superstiti e sviluppano nuovi campi recettivi che prendono il posto di quelli preesistenti. Si verifica una prolungata espansione dei campi recettivi dei neuroni nel PHSC, che viene attribuita al coinvolgimento anatomico delle fibre del tratto rostrocaudale che rappresentano neuroni soppressori o inibitori sovraspinali (fibre discendenti del midollo ventromediale dorsale) e la sua conseguente perdita di controllo inibitorio. I gatti sottoposti ad avulsione del plesso hanno mostrato una marcata riduzione di SP nella lamina superficiale (I, II) e più profonda (V), mentre la somatostatina era diminuita nella lamina II. Questi cambiamenti sono stati seguiti da una diminuzione della concentrazione di enkefalina nelle lamine I, II e V. È stato ipotizzato che i neuroni enkefalinergici avrebbero effetti inibitori sui neuroni delle lamine I e II (inibizione presinaptica) e sui neuroni della lamina V che proiettano al talamo (inibizione postsinaptica). L’esaurimento degli interneuroni della somatostatina nelle lamine II e V contribuirebbe anche a questa perdita di inibizione. Concomitante, ipersensibilità denervazione a causa della perdita di neuroni SP può derivare sia nel superficiale (I, II) e più profondo (V) lamine. E ‘stato ipotizzato che DREZ-tomia sarebbe distruggere dalla lamina I completa V e terminerebbe questa iperattività anormale.

Rispetto alla legatura e schiacciamento modelli di dolore neuropatico, BPA ha anche dimostrato di causare una più duratura iperalgesia meccanica e allodinia fredda, che erano presenti bilateralmente, e non limitato alla zona del corpo fornito dalle radici cervicali feriti. Questa è una prova a sostegno di un fenomeno centrale, legato alla lesione del midollo spinale causata dall’avulsione, che è responsabile di segni più positivi legati al dolore e cambiamenti sensoriali in aree del corpo che non potrebbero essere spiegati da un semplice meccanismo periferico o CS. Infatti, uno studio di microregistrazione ha dimostrato che il comportamento della scarica neuronale del corno posteriore in pazienti con dolore ricorrente dovuto alla BPA erano più vicini a quelli visti in pazienti con lesioni del midollo spinale e spasticità . Inoltre, è stato dimostrato che c’era più iperattività neuronale nei pazienti con BPA rispetto a quelli con altre lesioni nervose periferiche o spasticità . I gatti iniziano a mostrare l’autotomia manifestata dall’automutilazione della pelle nei campi dermici dell’estremità distale che è associata all’area di deafferentazione, entro ore dall’avulsione della radice. Occasionalmente, hanno anche graffiato l’arto controlaterale intatto, il che significa che l’avulsione del plesso ha generato sensazioni anomale bilateralmente.

Inoltre, le zone di innesco osservate nei pazienti con avulsione radicolare sembrano essere dovute all’aumento prolungato dell’attività eccitatoria che ha avuto origine in aree con innervazione normale e che erano distanti dai campi di deafferentazione. È probabile che il coinvolgimento della LT e una degenerazione più significativa osservata nelle lamine profonde PHSC giustifichi le differenze osservate tra l’avulsione della radice o la rizotomia nei modelli animali. In un altro studio effettuato nei gatti, c’era iperattività ed espansione dei campi recettivi nei neuroni situati nella lamina V del PHSC negli animali, che sono stati sottoposti a rizotomia o avulsione della radice. Nei casi di rizotomia, l’iperattività nella lamina V e nelle lamine superficiali del PHSC è rimasta per diversi mesi, mentre, nei casi di avulsione radicolare, i neuroni delle lamine superficiali sono rimasti relativamente tranquilli e, nella lamina V, l’attività regolare di alta frequenza è iniziata tre settimane dopo la procedura. L’iperattività neuronale è stata osservata più nel PHSC sul lato interessato (da rizotomia o avulsione radicolare) che sul lato controlaterale. Questo significa che, nei casi di avulsione della radice, gli stimoli situati in aree omolaterali non adiacenti sull’arto colpito facilitano notevolmente i neuroni situati sulla superficie dei segmenti del midollo spinale, che hanno subito la deafferentazione. Questi segmenti subiscono un aumento dei campi recettivi, una riorganizzazione sinaptica e alterazioni biochimiche e cellulari che possono rimanere stabili o meno.

L’iperattività neuronale permanente osservata nel PHSC nei casi di neuropatia periferica può essere dovuta alla conservazione e persistenza della connessione tra i gangli sensoriali e i neuroni del SNC, una condizione che permette l’attivazione neuronale da potenziali ectopici gangliari. Suggerisce che nella BPA c’è una mancanza di inibizione a causa della compromissione dell’inibizione neuronale rostrocaudale nel SNC, causata dall’avulsione ma non da altre neuropatie periferiche. Studi molecolari (immunoistochimica e ibridazione in situ) supportano ulteriormente questa idea. È stato dimostrato che i geni precoci come c-Jun e le proteine legate alla crescita come GAP-43 sono up-regolati quando l’assotomia avviene distalmente ai gangli della radice dorsale. D’altra parte, quando una lesione si verifica prossimalmente, come nel caso di BPA, si verifica l’inverso, e nessun up-regolazione di questi geni è innescato. Questo supporta ulteriormente l’importanza del danno centrale con una scarsa risposta rigenerativa rispetto alle lesioni distali nello sviluppo di autotomia . Questi dati supportano la presenza dei modelli fenotipici visti dopo le lesioni centrali dei neuroni sensoriali afferenti e non solo i cambiamenti funzionali attesi a livello centrale a causa della deafferentazione periferica. Come spiegato, questi modelli fenotipici coinvolgono meno germinazione collaterale e più povera risposta rigenerativa rispetto a quelli osservati nelle lesioni distali al DRG.

I dati di cui sopra suggeriscono che l’avulsione porta a cambiamenti molecolari, anatomici, biochimici, sensoriali e neurofisiologici che sono diversi dalla semplice rizotomia, e comprendono lesioni centrali al midollo spinale, almeno fino all’aspetto mediale della LT. Come abbiamo discusso, i cambiamenti plastici secondari centrali si verificano dopo la deafferentazione sensoriale al SNC e fenomeni come la sensibilizzazione centrale è ampiamente noto che si verificano e potrebbe spiegare i cambiamenti del campo recettivo e le modifiche della soglia sensoriale. Tuttavia, le avulsioni delle radici nervose presentano ancora delle particolarità che includono la disconnessione anatomica ai gangli sensoriali e la lesione delle strutture del midollo spinale che probabilmente spiegano la sua presentazione clinica unica. La BPA è associata a un’incidenza molto più alta di dolore neuropatico rispetto ad altre neuropatie periferiche come la polineuropatia diabetica (11-26%) e a condizioni del SNC come l’ictus (8%) e la sclerosi multipla (55%). Inoltre, presenta un dolore altamente refrattario.

Meccanismi corticali del dolore

Alcuni pazienti che soffrono di avulsione del plesso percepiscono sintomi dolorosi e sensazioni di movimento nell’arto colpito. Questo fenomeno è chiamato Phantom Limb Pain (PLP) e si verifica nel 54-85% degli amputati. Gli arti fantasma sono percepiti non solo dopo l’amputazione, ma anche dopo l’avulsione del nervo (39,3% dopo BPA), lesioni del midollo spinale e in circa il 20% dei bambini con aplasia congenita degli arti. L’auto rappresentazione dell’arto fantasma può assomigliare al membro sano o imitare le immagini dell’arto stesso con la sua precedente malattia. Questi fenomeni sono interpretati come la riorganizzazione delle strutture corticali relative alle regioni che hanno subito l’avulsione o l’amputazione. Queste aree corticali sembrano subire un’invasione delle aree di rappresentazione adiacenti, come quella responsabile della sensibilità della lingua. È interessante notare che la PLP è frequente dopo l’amputazione di un arto e la BPA, ma è rara dopo lesioni anatomicamente limitate ai nervi periferici, come la polineuropatia o le lesioni delle radici nervose non associate all’avulsione.

Sono stati presentati risultati anatomici e clinici per collegare i meccanismi della PLP alle lesioni del sistema nervoso periferico, come la formazione di neuroma e la presenza di sudorazione e vasocostrizione all’inizio o durante i sintomi dolorosi (manifestazioni del sistema nervoso autonomo). Inoltre, la presenza di irritazioni meccaniche, chimiche ed elettriche nel moncone e il miglioramento osservato dopo blocchi nervosi anestetici prossimali al moncone con sollievo dal dolore a lungo termine contribuiscono anche a questa idea. D’altra parte, ci sono prove contro la teoria periferica, suggerendo che i meccanismi centrali giocano un ruolo più importante nella PLP legata alla BPA: la mancanza di miglioramento del dolore dopo rizotomia e/o blocco anestetico del sistema autonomo; la mancanza di distribuzione dermatomica del dolore e la rarità della PLP nei bambini sotto i sei anni. Anche altre prove rafforzano il contributo del SNC ai sintomi della PLP, come l’aspetto duraturo di questa malattia, la dispersione del dolore dall’area fantasma originale ad altre aree del corpo precedentemente sane e l’inibizione del dolore dopo la stimolazione terapeutica delle strutture del SNC.

La neuroplasticità coinvolge tutto il sistema nervoso, specialmente la corteccia cerebrale, che è estremamente importante nei casi di BPA. C’è una costante neuroplasticità e riorganizzazione delle mappe di rappresentazione corticale nelle aree corticali e sottocorticali. Le aree che soffrono di deafferentazione di solito subiscono cambiamenti corticali e sottocorticali, che si verificano sia immediatamente dopo la lesione o si sviluppano progressivamente nel tempo . Queste aree subiscono comunemente una riduzione della rappresentazione corticale, mentre le aree adiacenti che mantengono i loro stimoli di ingresso afferenti allargano i loro rispettivi campi recettivi. Per esempio, Merzenich ha osservato che, dopo la dissezione del nervo mediano delle scimmie gufo e scoiattolo, la rappresentazione corticale del dorso della mano radiale e delle dita 1, 2 e 3, insieme alla rappresentazione della superficie cutanea glabra confinante con l’ulnare si è espansa su aree corticali che precedentemente rappresentavano la superficie cutanea innervata dal nervo mediano, che sono state silenziate dopo la dissezione del nervo. Melzack ha postulato che l’attività anormale dei circuiti neuronali del cervello era legata alle sensazioni dell’arto fantasma. Gli studi che hanno utilizzato la stimolazione magnetica transcranica hanno riportato che i muscoli situati vicino al moncone dell’amputazione presentavano potenziali evocati motori di ampiezza maggiore rispetto ai muscoli omologhi del lato intatto controlaterale. Inoltre, c’era un aumento del flusso sanguigno nelle regioni temporali, parietali e frontali del cervello dei pazienti che soffrivano di una grave crisi di PLP. Questi risultati danno un certo sostegno alla conclusione che esiste una relazione tra la quantità di riorganizzazione corticale e l’entità della PLP. Ci sono prove che la PLP è legata a una predisposizione genetica combinata con una precedente esposizione ambientale a sensazioni dolorose. Un buon esempio di ciò è la frequenza estremamente bassa di PLP nei bambini con agenesia degli arti e il fatto che la metà dei bambini che avevano subito un’amputazione prima dei sei anni aveva sensazioni fantasma. Altre prove importanti suggeriscono che esperienze dolorose passate nell’arto colpito predispongono l’individuo a sviluppare la PLP dopo un’amputazione. Il dolore pre-amputazione è stato correlato a un aumento del rischio di PLP. Questo è particolarmente vero nella popolazione pediatrica e negli amputati vascolari. Tuttavia, la relazione tra dolore pre-amputazione e PLP non è lineare e può non rimanere presente quando i pazienti sono seguiti per periodi di tempo più lunghi.

Falconer ha descritto che il dolore da arto fantasma non migliora significativamente dopo interventi nel sistema nervoso periferico (rizotomia), mentre lo fa dopo procedure centrali (cordotomia e DREZ). A differenza della rizotomia, durante l’operazione DREZ, i neurochirurghi utilizzano il solco posterolaterale come punto di riferimento per accedere alle zone di ingresso della radice ed eseguire lesioni a radiofrequenza longitudinalmente diversi segmenti sopra e sotto l’area avulsa. D’altra parte, per la procedura di cordotomia, l’elettrodo è posizionato anteriormente al legamento dentato dove si trova il tratto spinotalamico. È interessante notare che la DREZtomia ha fornito un significativo miglioramento a lungo termine dell’arto fantasma e dei dolori legati alla BPA. Inoltre, in pazienti che soffrivano di avulsioni del plesso brachiale (BPA) legate all’amputazione traumatica, c’è stato un miglioramento sostenuto del 70% nell’intensità del dolore nel 66,7% dei pazienti che si sono sottoposti all’operazione DREZ. Risultati simili sono stati trovati dopo la stessa procedura in pazienti BPA che hanno subito l’amputazione dell’arto per alleviare il dolore refrattario, suggerendo che i risultati positivi dopo la tratotomia di Lissauer erano indipendenti dal momento in cui l’amputazione è avvenuta. Gli effetti dell’operazione DREZ si basano sull’eliminazione dei neuroni iperattivi nel PHSC. Alcuni autori sostengono che, per quanto riguarda i cluster del fenotipo del dolore BPA, il dolore parossistico è più associato ai neuroni iperattivi nel PHSC e il dolore continuo si riferisce in particolare alle strutture sopraspinali. Questo è forse il motivo per cui DREZtomy ha dimostrato di essere più efficace contro il dolore parossistico che contro il dolore continuo dopo BPA. Al contrario, la stimolazione elettrica della corteccia motoria (con elettrodi epidurali sul giro precentrale) ha mostrato risultati migliori per il dolore continuo da BPA forse perché modula le strutture sopraspinali e i suoi effetti inibitori discendenti sulle cellule PHSC rimanenti dopo l’avulsione. Pertanto, sembra che i pazienti BPA beneficino maggiormente delle procedure che hanno come obiettivo le strutture del PHSC e altre strutture del SNC rispetto alle procedure periferiche, soprattutto quando c’è evidenza di PLP associata. Questo è un ulteriore supporto all’idea che i pazienti BPA hanno una sindrome da dolore più complessa e refrattaria rispetto alle neuropatie strettamente periferiche, e meccanismi centrali diversi dalla sensibilizzazione centrale hanno probabilmente un ruolo nella sua genesi e mantenimento.

Per quanto riguarda le terapie farmacologiche, c’è una mancanza di trattamento basato sull’evidenza per la NeP nella BPA, come nel caso delle neuropatie post-traumatiche. Una recente meta-analisi non ha riportato alcun chiaro beneficio nell’uso di antidepressivi, anticonvulsivanti e qualsiasi altra classe di farmaci (inibitore NMDA, cannabinoidi). Solo gli oppioidi hanno mostrato qualche effetto positivo (debole), con un numero necessario per trattare che va da 2,7 a 36.

Sommario

Il dolore è un sintomo comune dopo la BPI, che colpisce dal 71% al 78% dei pazienti. Nella maggior parte di questi casi (67%) il dolore è prevalentemente neuropatico. Tuttavia, quando si analizzano i pazienti con solo BPA, il dolore è infausto e altamente refrattario ai trattamenti abituali. È probabile che la BPA colpisca principalmente le strutture del SNC che possono subire influenze dal PNS, dando origine a una sindrome da dolore neuropatico misto con componenti centrali importanti.

La BPA porta a cambiamenti patologici specifici che sono diversi dai cambiamenti osservati nella rizotomia e in altre neuropatie strettamente “periferiche”. Le avulsioni compromettono parte del midollo spinale (LT, PHSC, e possibilmente parte del fascicolo dorsolaterale) portando a una diminuzione iniziale dell’attività dei neuroni superficiali e della substantia gelatinosa, seguita da una comparsa tardiva di un’attività aumentata ad alta frequenza negli strati più profondi del PHSC (lamina V). Le anomalie includono anche attività neuronale ectopica e sensibilizzazione centrale. Clinicamente i pazienti possono presentare un forte bruciore di dolore parossistico spesso localizzato in aree esterne alle radici nervose coinvolte, e comunemente associato a PLP, che può verificarsi dopo lesioni al SNC. Questi cambiamenti suggeriscono che nei pazienti affetti da BPA le lesioni colpiscono sia le componenti neurali centrali che quelle periferiche, portando ad una sindrome da dolore neuropatico misto, che potrebbe spiegare alcune delle sue caratteristiche.

Il dolore da BPA è in gran parte refrattario ai consueti trattamenti farmacologici ed è spesso gestito da tecniche di neuromodulazione e neuroablative con successo variabile. Una comprensione più ampia dei suoi meccanismi, che tenga conto in particolare della peculiarità delle sindromi dolorose relative alle lesioni centrali associate, aprirà la strada a una gestione più accurata dei pazienti affetti da BPA.